社交记忆是日常生活的基础，其功能受损与精神疾病密切相关。海马背侧 CA2 区（dCA2）参与社交记忆的形成，但该脑区处理社交信息的机制尚不明确。

2026年6月6日，东南大学刘安、谢维共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Neuroligin1 in CCK-interneurons gates social memory formation via a disinhibitory microcircuit in the hippocampal CA2 in male mice”的研究论文。本研究发现，雄性小鼠海马dCA2区内一类特异性神经元——胆囊收缩素阳性中间神经元(CCK-INs)，可作为信号枢纽接收社交信号并激活dCA2锥体神经元(PyNs)。

小鼠发生社交互动时，CCK-INs被激活，并通过GABAB受体抑制小白蛋白阳性中间神经元(PV-INs)，解除对PyNs的抑制作用。在CCK-INs中敲除自闭症相关蛋白神经连接蛋白1(Neuroligin1)，会破坏该类神经元功能，进而引发社交记忆障碍。此外，dCA2区CCK-INs可接收来自内侧隔核的直接谷氨酸能输入；利用化学遗传手段激活CCK-INs，能够逆转隔核抑制所导致的记忆缺陷。本研究阐明了社交记忆关键的神经环路机制，也为相关疾病提供了潜在治疗靶点。

社交记忆指人类与动物针对过往接触过的同类所形成的记忆。社交记忆障碍与多种神经精神疾病相关，包括阿尔茨海默病（AD）、自闭症谱系障碍（ASD）以及精神分裂症。目前认为，社交记忆的形成依赖以背侧海马CA2区（dCA2）为核心的神经环路。dCA2神经元位于CA1与CA3之间的狭长区域，其分子组成、传入及传出投射均与CA1、CA3神经元存在显著差异。研究表明，dCA2锥体细胞（PyNs）可被社交信息与社交气味相关信号激活。抑制或损伤dCA2PyNs会阻断社交记忆的形成。同样，敲除或抑制dCA2PyNs中的催产素受体、加压素受体等关键受体，会改变神经元活性并损害社交记忆。

dCA2是接收皮层与皮层下社交相关信号的重要中枢，其活性受复杂神经输入调控。研究证实，dCA2神经元接受大量海马外脑区的投射，包括上乳头体核（SUM）、外侧内嗅皮层（LEC）、下丘脑室旁核（PVN）及内侧隔核（MS），这些神经输入在社交记忆形成中发挥关键作用。此外，相较于邻近的背侧海马CA1（dCA1）和背侧海马CA3（dCA3），dCA2区抑制性中间神经元密度显著更高，主要包括小白蛋白阳性（PV）、生长抑素阳性（SOM）、血管活性肠肽阳性（VIP）以及钙结合蛋白阳性（Calb）中间神经元。

其中，VIP阳性中间神经元（VIP-INs）可释放神经肽脑啡肽（ENK），该物质作用于PV阳性中间神经元（PV-INs）轴突末梢的δ阿片受体（DOR），诱发γ-氨基丁酸（GABA）能传递的活动依赖性长时程抑制（iLTD）。该过程会减弱PV-INs对dCA2PyNs的GABA能抑制；而抑制DOR则会阻碍社交识别记忆的形成。另有研究显示，胆囊收缩素阳性中间神经元（CCK-INs）可通过内源性大麻素受体CB1介导iLTD，阻断CB1受体同样会抑制社交识别记忆的建立。上述研究说明，多种信号输入共同调控CA2PyNs的功能，但在社交信息传递过程中，dCA2各类神经元之间的层级调控关系及分子机制仍尚不明确。

神经连接蛋白1（NLG1）是一种突触黏附分子，与自闭症谱系障碍（ASD）密切相关。该蛋白主要分布于谷氨酸能突触后膜，可与突触前轴突蛋白（NRXNs）形成跨突触复合物，参与构建突触连接。针对NLG1敲除（KO）小鼠的研究发现，NLG1缺失会导致动物重复刻板行为增多，同时出现社交记忆形成障碍。本团队既往研究证实，NLG1可通过调控背侧纹状体D2阳性中型多棘神经元的活性，影响重复行为，但NLG1介导社交记忆损伤的神经环路与分子机制仍未阐明。

dCA2 CCK-INs介导MS神经元对社交记忆形成的调控作用（图源自Nature Communications ）

本研究发现，dCA2区CCK-INs中的NLG1是社交识别记忆形成的必要条件。在雄性小鼠中，与陌生同类进行社交接触可激活dCA2 CCK-INs，进而抑制该区PV-INs、激活dCA2PyNs。CCK-INs的激活是社交活动诱发PyNs活化与记忆编码的前提。NLG1缺失会上调KCNIP1与CB1的表达，造成CCK-INs发生去极化阻滞，使其对PV-INs的抑制作用减弱，最终导致社交记忆形成受损。此外，研究证实dCA2 CCK-INs可直接接收来自MS谷氨酸能神经元的输入；利用化学遗传学手段激活CCK-INs，能够逆转因抑制MS神经元所引发的记忆形成缺陷。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73903-6