从可控用药发展为滥用药物是可卡因使用障碍（CUD）的核心特征，而该行为恶化背后的分子机制目前尚不明确。本团队此前的全基因组关联研究（GWAS）发现ANKS1B是海洛因、甲基苯丙胺及酒精依赖共有的重要遗传风险因子，提示其在成瘾易感性中发挥广泛作用。但ANKS1B在可卡因成瘾中的具体功能及相关神经机制仍未阐明。

2026年6月2日，北京大学孙艳、时杰、陆林、武汉科技大学刘剑锋共同通讯在Advanced Science在线发表题为“ANKS1B in the Nucleus Accumbens Controls Escalated Cocaine Self-Administration via Regulating CBP-FoxO3 Complex”的研究论文。本研究发现，大鼠长期摄入可卡因后，伏隔核（NAc）内ANKS1B表达水平下调；在长时程可卡因自身给药大鼠模型中，调控ANKS1B可特异性影响可卡因滥用行为及后续觅药行为。

分子实验证实，ANKS1B与组蛋白乙酰转移酶CBP相互作用，通过表观遗传方式抑制转录因子FoxO3的表达，进而调控H3K27乙酰化水平与可卡因滥用进程。综上，ANKS1B是影响可卡因滥用加剧的关键分子，ANKS1B-CBP-FoxO3信号通路有望成为干预可卡因滥用的潜在治疗靶点。

可卡因使用障碍（CUD）始终是严峻的公共卫生问题，目前尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗药物。已有研究证实，长时程给药（LgA）可卡因自身给药模型可稳定模拟用药加剧及后续强迫性觅药行为，而短时程给药（ShA）模型则无法实现这一效果。利用LgA模型开展的研究表明，多巴胺能系统及多个脑区参与调控可卡因用药加剧与强迫性用药行为，但介导该过程的分子机制仍尚不明确。

锚蛋白重复结构域蛋白1B（ANKS1B）是一种含锚蛋白重复序列的支架蛋白，可调控突触可塑性、谷氨酸能信号传导及表观遗传介导的转录程序，且被证实与多种神经精神疾病相关。ANKS1B主要在伏隔核（NAc）表达，可卡因暴露会促使大量染色质重塑复合物富集至该基因的基因组区域。本团队此前的全基因组关联研究（GWAS）发现，ANKS1B常见变异位点rs2133896是海洛因、甲基苯丙胺及酒精依赖共有的遗传风险因子。此外，长期药物暴露会显著下调ANKS1B表达；通过病毒载体在腹侧被盖区过表达ANKS1B，可明显抑制动物的药物自身给药行为，说明ANKS1B能够降低成瘾易感性，发挥保护作用。

大量研究表明，表观遗传调控是CUD病理进程的核心机制。可卡因可诱导组蛋白修饰，改变染色质结构，造成基因异常表达与细胞功能失调，进而使可卡因的作用效应长期持。NAc是调控奖赏相关学习的关键脑区，长期可卡因自身给药会导致该脑区组蛋白乙酰化水平持续升高。既往研究提示，ANKS1B是连接突触信号与表观遗传调控的重要分子节点。该蛋白可借助自身锚蛋白重复结构域介导蛋白间相互作用，将突触活动与染色质重塑过程关联起来。已知含锚蛋白重复结构域的蛋白可与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）结合，并调控组蛋白乙酰化水平；通路分析结果显示，ANKS1B缺失会强烈抑制依赖NAD⁺的去乙酰化酶信号通路（III类HDAC），同时扰乱环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）介导的转录过程。基于上述证据可推测，ANKS1B可在NAc等可卡因成瘾相关脑区中通过调控表观遗传过程，影响可卡因用药行为。

图形摘要（图源自Advanced Science ）

本研究证实，在大鼠LgA可卡因自身给药模型中，NAc内的ANKS1B可特异性调控可卡因用药加剧现象。实验发现，双向调控ANKS1B的表达水平，能够改变可卡因摄入量的加剧程度，并影响后续觅药行为的潜伏过程。此外，本研究明确了一条全新的功能轴：在NAc中，ANKS1B可与组蛋白乙酰转移酶、CREB结合蛋白（CBP）相互作用，抑制H3K27乙酰化，并下调下游效应分子FoxO3的转录。综上，ANKS1B-CBP-FoxO3信号通路是调控可卡因用药加剧的关键通路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202522949