恐惧是一种基本的生理和心理现象，包含对感知威胁的先天性和习得性反应。虽然先天性恐惧是本能的且在进化上保守，但习得性恐惧源于压力经历，并与复杂的人类社会行为表现出更强的关联。

尽管恐惧对物种生存起着关键的保护作用，但其过度或适应不良的表达使人衰弱的精神疾病的发病机制，包括抑郁症、焦虑症、社会功能损害和创伤后应激障碍。尽管具有临床重要性，但习得性恐惧反应发展和维持背后的神经生物学机制仍不完全清楚，这是开发靶向有效治疗干预措施的主要障碍。

新出现的证据表明，神经系统和免疫系统在介导恐惧相关的精神表现中存在复杂的相互作用。在中枢神经系统内，杏仁核已被充分表征为参与恐惧处理的关键结构，在条件性恐惧反应和焦虑相关行为中发挥重要作用。

机理模式图（图源自Neuron）

在此，研究人员鉴定了一个通过协调的神经免疫相互作用介导习得性恐惧的脑-脾神经通路。使用慢性获得性嗅觉应激模型，证明了梨状皮层兴奋性的持续增强有助于将应激相关的嗅觉输入转化为习得性恐惧回避行为。通过全面的神经示踪方法，绘制了一个调节T辅助细胞17依赖性恐惧反应的功能性四突触回路（Pir→vCA1→CeM→DVC→脾脏）。

单核RNA测序揭示，梨状皮层中表达嗅觉介质蛋白3的谷氨酸能神经元整合嗅觉应激输入以激活该通路。重要的是，通过在投射到vCA1的Pir谷氨酸能神经元中条件性敲低Olfm3，或通过化学遗传学抑制这些投射，可选择性地破坏该回路，从而消除了CAOS诱导的脾脏Th17细胞扩增和恐惧回避。这些发现通过鉴定一个连接嗅觉感知与外周免疫的完整神经回路，为理解习得性恐惧如何变得适应不良提供了基础性见解。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00415-0