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Nat Communi：北京大学郑晓峰/常英军发现联合靶向HDAC8与XPO1可逆转表观遗传紊乱并清除白血病细胞
- 2026-06-17 14:27:49
- 来源：医药头条
急性髓系白血病（AML）是一类常见的血液系统恶性肿瘤。核磷蛋白突变体（NPM1c）是AML中最频发的基因异常，但该亚型白血病的表观遗传调控机制尚不明确。由乙酰转移酶ESCO2调控的黏连蛋白复合物可介导染色质组装，并调控基因表达。
2026年6月11日，北京大学郑晓峰及常英军共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Targeting SMC3 deacetylation synergizes with XPO1 inhibition to reprogram the epigenetic landscape and suppress NPM1-mutated acute myeloid leukemia的研究论文。
本研究证实，ESCO2缺失会破坏染色质上黏连蛋白与NuRD复合物的稳定性，进而上调白血病细胞自我更新相关基因的表达，推动NPM1突变型AML进展。
药物抑制HDAC8可恢复SMC3与染色质的结合，诱导NPM1突变型AML细胞分化与凋亡。联合靶向HDAC8与核输出蛋白XPO1，能够逆转ESCO2缺失引发的异常表观遗传特征，并抑制自我更新相关基因的异常表达。该联合方案在体外及体内实验中均可有效清除NPM1突变型AML细胞系与原代患者白血病细胞。
本研究阐明，ESCO2缺失通过造成SMC3乙酰化水平降低，诱发表观遗传紊乱，并为NPM1突变型AML提供了潜在治疗策略。
急性髓系白血病（AML）以造血干祖细胞克隆性增殖为特征，会造成造血功能受损与骨髓衰竭。NPM1是突变发生率最高的基因之一，约30%的成人AML患者存在该基因突变。突变型NPM1（NPM1c）不再定位于核仁，而是通过结合核输出蛋白XPO1转位至细胞质。
选择性XPO1抑制剂KPT-8602具备抗白血病活性，但单用KPT-8602疗效有限，且伴随不良反应。结合染色质的NPM1c可直接上调HOXA/B、MEIS等白血病驱动基因的转录，抑制半胱天冬酶-6、8的活性，并维持癌蛋白c-Myc的稳定性。不过，在存在克隆性造血的人群中并未检测到NPM1突变。单独表达NPM1c可在体内经较长潜伏期诱发白血病。目前，NPM1c驱动白血病发生的具体机制仍有待全面阐释。
黏连蛋白（Cohesin）是一种多亚基环状蛋白复合物，对姐妹染色单体黏连及基因组结构构建至关重要。在ESCO1/2介导下，黏连蛋白亚基SMC3的K105/106发生乙酰化，该过程是黏连作用建立的必要条件。
此乙酰化修饰会改变SMC3的ATP酶活性位点，一方面增强黏连蛋白对DNA的锚定能力，另一方面阻断Wapl介导的环结构解离。ESCO1与ESCO2均具有乙酰转移酶活性，但二者调控SMC3乙酰化的时空模式存在差异。人体内ESCO2功能缺失会引发罗伯茨综合征（RBS），患者主要表现为颅面、肢体及神经系统发育异常。
过表达ESCO1无法修复RBS患者体内的黏连功能缺陷，说明这两种乙酰转移酶并非完全功能互补。另外，HDAC8是SMC3的去乙酰化酶，在黏连蛋白相关功能中发挥关键作用。全基因组测序结果显示，8%~13%的AML患者存在黏连蛋白复合物基因的体细胞突变。
黏连蛋白基因发生功能缺失突变会引发全基因组染色质重塑，进而在体内促进骨髓增殖性肿瘤发生。但乙酰化修饰调控的黏连蛋白稳定性在AML进展中的作用及其临床价值，仍需进一步研究。
图形摘要（图源自Nature Communications）
本研究证实，在携带NPM1突变的AML患者中，ESCO2表达缺失与不良预后显著相关；敲低ESCO2会加速NPM1c突变型AML的进展。机制研究表明，ESCO2可稳定黏连蛋白在白血病干性相关基因位点的结合，而黏连蛋白通过与NuRD复合物相互作用，抑制上述干性基因的表达。
ESCO2缺失会导致黏连蛋白稳定性下降，进而激活干性基因转录。研究还发现，使用HDAC8抑制剂PCI-34051可逆转ESCO2缺失带来的促肿瘤效应。体外实验及异种移植小鼠模型均证实，联合使用HDAC8抑制剂与XPO1抑制剂可发挥强效抗AML作用。
综上，本研究阐明了ESCO2介导的SMC3乙酰化在NPM1突变型AML中的生物学功能，也为该类白血病提供了HDAC8与XPO1双靶点联合抑制的新型潜在治疗策略。
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74343-y
