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Sci Adv：“肝脏芯片”上的白血病战争，姜尔烈等开发新型血管化肝脏模块，模拟AML浸润并筛选保肝药物
- 2026-06-27 15:27:53
- 来源：医药头条
肝脏是药物代谢的核心器官，也是疾病进展的关键部位，因此，血管化的体外肝脏模型对于疾病建模、药物发现及机制研究至关重要。然而，在维持临床相关性的同时，重现体内动态药物反应，仍然是生物人工肝系统面临的主要挑战。在急性髓系白血病（AML）患者中，常出现白血病肝浸润及化学治疗诱导的肝毒性，两者均会损害治疗效果并影响预后。目前亟需能够动态模拟这些过程的人类相关实验模型。
2026年6月12日,中国医学科学院北京协和医学院姜尔烈，Xiaotong Ma和黄鹏羽共同通讯在Science Advances在线发表题为A DPHV–liver module recapitulates AML infiltration and chemotherapy-induced hepatotoxicity with translational utility的研究论文。该研究开发了一种动态灌注人血管化肝脏模块（DPHV-LM），该模块由体外扩增的原代人肝细胞在可灌注支架中构建而成。
通过灌注源自AML患者的细胞，成功重现了肝组织的白血病浸润。利用DPHV-LM进行药物筛选，并在AML小鼠模型中验证相关发现，作者鉴定出甘草酸铵（AMGZ）是一种既能减轻阿糖胞苷诱导的肝毒性，又能抑制白血病浸润，且不削弱抗白血病疗效的药剂。在DPHV-LM中观察到的肝脏保护趋势，与一项独立回顾性临床队列的研究结果具有定性一致性。
综上所述，这些结果证明了该平台在模拟白血病肝脏病理及开发肝脏保护性治疗策略方面的转化潜力。
肝脏在治疗过程中调控药物的药代动力学和安全性，同时也通过癌细胞浸润等过程参与疾病进展。长期以来，传统动物模型被用于研究肝脏代谢，但物种间差异限制了其临床预测价值。
体外肝细胞培养和肝脏类器官作为替代方案应运而生，可在受控环境因素中复现肝脏代谢的某些方面。然而，目前大多数系统基于静态的肝细胞-癌细胞共培养或类器官模型，无法复制由动态循环介导的癌细胞浸润过程，也无法重现肝定植的时空复杂性。
微流控芯片虽能部分模拟血流，但迫使癌细胞通过刚性聚二甲基硅氧烷（PDMS）通道迁移，这与在顺应性血管中观察到的行为存在显著差异。此外，缺乏具有活跃浸润能力的患者来源白血病细胞，降低了这些模型的病理相关性。
传统的药物筛选平台常使用永生化肝癌细胞系（如HepG2），这些细胞系缺乏生理准确的酶活性和免疫特征，导致毒性预测存在偏差，且与临床结果的一致性较差。因此，迫切需要一种可灌注的生物人工肝模型，既能捕捉动态的癌细胞浸润过程，又能反映真实的肝脏生理功能。
图1.DS-SGE能够制造可灌注和生物相容性的血管导管（摘自Science Advances）
急性髓系白血病（AML）起源于骨髓中的造血干细胞和祖细胞，但常超出骨髓范围而浸润肝脏。肝脏作为白血病细胞的髓外储库，为白血病细胞提供了逃避化学治疗的庇护所。尽管细胞毒性化学治疗仍是AML治疗的主要手段，但其疗效常因不可预测的肝毒性而受限。
肝毒性源于化学治疗药物代谢物诱导的肝细胞损伤与白血病细胞浸润的协同作用，二者共同加剧肝功能障碍。当前的研究因缺乏能够动态模拟治疗条件下AML肝脏浸润的人源相关模型而受到阻碍，从而限制了对相关机制的理解，并阻碍了治疗方法的开发。
在本研究中，作者开发了动态可灌注人源血管化肝模块（DPHV-LM），这是一个在双交联支架中整合了原代肝细胞、内皮细胞和AML患者来源白血病细胞的人源化可灌注平台。该模型能够实时监测白血病细胞浸润，并忠实再现化学治疗诱导的肝毒性。
药物筛选确定阿糖胞苷（AraC）是肝毒性的主要驱动因素，而甘草酸铵（AMGZ）则在不影响抗白血病疗效的前提下显著减轻肝损伤。机制研究表明，AMGZ可维持肝细胞代谢功能、限制细胞凋亡，并重塑肝脏微环境以抑制白血病细胞浸润。
这些肝保护作用在AML小鼠模型中得到了验证，回顾性临床分析进一步提示，在AraC治疗期间，AMGZ治疗与肝功能参数的改善存在关联。综上所述，DPHV-LM为模拟AML相关肝脏病理学以及开发具有转化潜力的肝保护策略提供了一个具有临床相关性的平台。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed7050
