西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和牛津大学（University of Oxford）的研究人员发现了一种方法，能让疲惫不堪的免疫细胞在对抗多发性骨髓瘤（multiple myeloma）的战斗中重获新生。在本月发表于《血液》（Blood Journal）的两项研究中，他们发现使用药物mezigdomide（一种由百时美施贵宝开发的 cereblon E3 连接酶调节剂）可以帮助这些细胞恢复力量，更有效地摧毁癌症——具体方式是通过恢复免疫系统攻击癌症的能力，并显著提高下一代免疫疗法的疗效。

以 T 细胞为基础的疗法，包括 CAR-T 细胞和双特异性抗体，已经改变了多发性骨髓瘤（一种发生在骨髓浆细胞中的癌症）患者的治疗结局。然而，许多患者最终会复发，部分原因是他们的 T 细胞变得“耗竭”，无法再发起有效的抗肿瘤反应。

“我们的发现表明，mezigdomide 可以重振耗竭的 T 细胞，并增强那些已经在改变多发性骨髓瘤标准治疗的免疫疗法的活性。”该研究的资深作者、西奈山伊坎医学院医学（血液学和肿瘤内科学）教授Samir Parekh医学博士说。“这种方法解决了治疗那些经过多线治疗后疾病复发的患者时所面临的基本挑战之一。”

在对复发多发性骨髓瘤患者的骨髓样本进行分析时，研究人员发现，使用 mezigdomide 治疗后，表达关键耗竭标志物（包括 PD-1 和 TIGIT）的功能失调 T 细胞群体显著减少。与此同时，在临床前模型中，该药物增强了 CAR-T 细胞和双特异性 T 细胞衔接分子的肿瘤杀伤活性，从而实现了更深的肿瘤清除和更长的生存期。这两项研究还揭示了这些效应背后的生物学机制。

Mezigdomide 通过靶向并降解两种转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）来发挥作用。研究人员确定这两种转录因子是 T 细胞功能失调的核心调节因子。利用先进的多组学方法（包括基因表达谱分析和三维基因组组织分析），研究团队证明，这些蛋白质有助于维持使 T 细胞保持在耗竭状态的遗传和表观遗传程序。

“虽然免疫调节酰亚胺药物和 cereblon E3 连接酶调节剂对骨髓瘤细胞的作用已被了解，但将这些药物如何影响周围免疫细胞作为研究焦点，确实令人兴奋。”牛津大学医院 NHS 基金会血液科临床医生、牛津大学博士生、其中一项研究的第一作者Lucia Chen说。

“我们发现，它们可以通过移除关键的基因调节因子 Ikaros 和 Aiolos，将附近的 T 细胞重新编程为更活跃、能对抗癌症的状态。这些基因调节因子在 T 细胞功能失调中的作用研究尚不充分。理解这些表观遗传通路可能对骨髓瘤及其他癌症的免疫治疗具有重要意义。”

“通过移除这些关键调节因子，mezigdomide 有效地重新连接了免疫系统。”Samir Parekh博士说。“它将 T 细胞从功能失调状态转变为更活跃的、对抗肿瘤的状态，使它们能够产生关键信号分子，并对癌症发起更强的反应。”

这些发现为在临床环境中将 mezigdomide 与基于 T 细胞的疗法联合应用提供了坚实的科学依据。评估这些联合方案的早期临床试验正在进行中。

“对患者的进展取决于我们对疾病生物学中肿瘤内在和外在因素的深入理解。尽管多发性骨髓瘤患者的治疗已取得有意义的进展，但仍存在未被满足的医疗需求。与学术伙伴密切合作对于构建指导未来研究的科学基础至关重要，包括靶向蛋白降解等方法的潜在作用。”百时美施贵宝转化开发副总裁Anita Gandhi强调。

对于患者，尤其是那些治疗选择有限的复发患者，这一策略可能代表着有意义的进步。

“接受过多线治疗的患者通常免疫系统较弱，这可能会限制较新疗法的效果。”Samir Parekh博士说。“逆转 T 细胞功能失调有潜力提高治疗反应的深度和持久性。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hsiling Chiu et al, Mezigdomide reverses T-cell exhaustion through degradation of IKZF1/IKZF3 and reinvigoration of cytokine production pathways, Blood Journal (2026). DOI: 10.1182/blood.2025030873.

Lucia Y Chen et al, Ikaros degradation by mezigdomide reduces T-cell dysfunction and improves the efficacy of antimyeloma T-cell therapies, Blood Journal (2026). DOI: 10.1182/blood.2025030891.