心脏在遭受心肌梗死等损伤后，会启动修复程序。然而，当修复过度时，就会形成纤维化疤痕——细胞外基质过度沉积，导致心肌变得僵硬，最终引发心力衰竭。长期以来，科学家们知道胶原蛋白的交联是导致疤痕僵硬的关键，但如何调控这一过程，始终是未解之谜。

2026年6月11日，复旦大学葛均波、杨向东及王翔飞共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Histaminylation alters collagen matrix mechanics and attenuates cardiac fibrosis post-myocardial infarction via mechanotransduction signaling axis的研究论文。

该研究发现了一种全新的调控机制：组胺化修饰——一种由转谷氨酰胺酶2（TGM2）催化的翻译后修饰，能够像“软化剂”一样，限制胶原蛋白的过度交联，从而减轻心肌纤维化。

核心发现：组胺化与交联的“竞争”

研究团队首先在心肌梗死小鼠的心脏Ⅰ型胶原蛋白上，通过质谱技术鉴定出了组胺化现象。组胺是一种由免疫细胞（如中性粒细胞和单核细胞）在损伤局部大量合成的生物活性分子。

关键发现是，组胺化与TGM2介导的经典胶原交联，发生在同一个位置——胶原纤维上的谷氨酰胺残基。这意味着两者之间存在竞争关系。当组胺化发生时，它会占据谷氨酰胺残基，从而抑制TGM2催化形成γ-谷氨酰-ε-赖氨酸交联。在组胺缺乏的Hdc基因敲除小鼠中，交联显著增加，心肌变得更加僵硬。

补充组胺或抑制PIEZO1可显著减轻Hdc−/−小鼠急性心肌梗死后的心肌纤维化（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

机制验证：从分子到细胞再到组织

为了验证这一机制，研究团队构建了体外交联系统，制备了未经修饰和经过组胺化的胶原蛋白基质。力学测试表明，组胺化后的胶原蛋白杨氏模量显著降低，粘弹性改变，降解能力增强——简言之，变得更“软”、更容易被重塑。

这种力学特性的改变，直接影响了心肌成纤维细胞的行为。在组胺化胶原基质上培养的成纤维细胞，其向肌成纤维细胞的转化被显著抑制。机制上，这与PIEZO1介导的钙内流减少、黏附斑形成减少以及Itgb1表达下调有关——这些都是细胞感知和响应基质力学信号的关键分子。

治疗验证：局部递送组胺恢复心脏功能

研究团队进一步在Hdc基因敲除小鼠的心梗模型中，通过局部递送释放组胺的水凝胶，成功恢复了胶原蛋白的组胺化状态，显著降低了交联物含量，并减轻了心脏功能障碍。这证明，组胺化不仅是一个有趣的生物学现象，更是一个具有治疗潜力的干预靶点。

科学意义：重新认识组胺的“非经典”功能

这项研究的突破性在于，它揭示了组胺在心脏纤维化中的一个全新作用——不是通过与细胞膜上的组胺受体结合，而是通过直接修饰细胞外基质蛋白，改变其力学特性。这种“非受体介导”的机制，为理解组胺的生物学功能打开了新窗口，也为治疗心肌纤维化提供了“软化疤痕”的新思路。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02721-5