骨癌转移是一项重大临床挑战，深刻影响其生活质量。目前的药物干预措施仅能部分缓解症状，且常伴有不良副作用。这一临床僵局凸显了阐明连接伤害感受与情感处理的神经生物学机制的紧迫需求，从而使针对疼痛-抑郁共病的靶向治疗开发成为可能。

目前针对癌性骨痛（BCP）的研究多聚焦于外周敏化与脊髓神经可塑性，难以解释情绪异常，也无法阐明CDS高发的原因。尽管针对疼痛和抑郁相关神经环路的研究已取得不少进展，但整合伤害信号与情绪调控的脊髓上关键脑区仍未被充分解析。梨状后皮层（PPC）是颞叶的古皮层结构，既往主要研究其嗅觉处理与癫痫相关功能，凭借独特的解剖结构，成为介导疼痛与情绪整合的重要候选脑区。

已有研究证实，PPC是感觉信号与情绪信号的整合中枢，或可解释临床上疼痛与抑郁高共病的现象。PPC神经连接网络复杂，可直接接收丘脑传来的伤害性信号，并与疼痛及情绪调控核心脑区形成双向神经联系。上述神经环路特征表明，PPC是大脑皮层中整合疼痛与情绪的关键节点，解析其皮层水平作用机制，可为疼痛相关抑郁的治疗提供重要依据。

星形胶质细胞长期被视作神经支持细胞，如今已被证实可主动调控神经环路功能与机体行为。在慢性病理状态下，星形胶质细胞会由神经保护型A2表型向神经毒性型A1表型转化，伴随形态重塑、转录重编程，同时三磷酸腺苷（ATP）/腺苷（Ado）信号通路紊乱。

上述改变会打破神经递质稳态，进而诱发疼痛敏化与情绪异常。近年研究发现，星形胶质细胞与神经元之间存在一套精密的信号传导机制，该过程涉及NE与嘌呤能信号通路。星形胶质细胞不仅能响应NE信号，还可通过NE诱导的钙信号调控神经环路活动；该过程会促使星形胶质细胞释放ATP，ATP在突触间隙迅速分解为Ado。这种星形胶质细胞-神经元反馈环路，很可能是疼痛-抑郁共病的发病基础，在富含去甲肾上腺素能（NEergic）神经支配的PPC等脑区中作用尤为突出。

星形胶质细胞释放的ATP/Ado可作用于不同腺苷受体亚型，且各亚型在不同脑区功能存在差异。脊髓腺苷A1受体可增强抑制性神经传递，发挥镇痛作用；而腺苷A2A受体（A2AR）的作用具有环境依赖性，其调控疼痛与情绪的效应随细胞定位不同可表现为促进或抑制作用。

PPC内NEergic神经环路与星形胶质细胞网络相互交织，且A2AR高表达，因此A2AR对NEergic神经传递的调控机制具有重要研究价值。去甲肾上腺素转运体（NET）是决定突触间隙NE浓度的核心分子，在疼痛与情绪调控中发挥关键作用。

已有研究证实，NE与胶质细胞来源的ATP/Ado可形成保守的调控环路，进而影响机体行为状态。但PPC中星形胶质细胞释放的ATP/Ado是否通过突触前A2AR调控NET活性，以及该信号轴是否参与疼痛-抑郁共病，目前尚不明确。

米诺环素处理与Lcn2敲低可恢复PPC的NE信号并改善行为异常（图源自Advanced Science）

本研究在PPC中发现一条全新的星形胶质细胞-神经元ATP/Ado/A2AR/NET–NE信号轴，该通路是BCP合并CDS的核心机制。具体机制为：BCP诱导星形胶质细胞由A2表型向A1表型转化，造成ATP/Ado信号减弱，突触前A2AR对NET的调控作用失衡，最终导致NE神经传递异常，引发疼痛与抑郁共病。

通过药物或基因手段恢复该通路功能，可重塑ATP、Ado与NE的动态平衡，同时改善伤害性感受与抑郁样行为。反之，分别阻断该信号轴的不同环节，均可使假手术组小鼠出现疼痛-抑郁共病表型。综上，PPC内的星形胶质细胞-神经元神经环路是治疗BCP合并抑郁的多靶点潜力方向。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523150