头颈鳞状细胞癌（HNSCC）起源于口腔、咽部和喉部的黏膜上皮，涵盖口腔癌、咽癌、喉癌、中鼻癌和鼻咽鳞状细胞癌。它是头颈部最常见的恶性肿瘤，导致HNSCC的主要病因包括吸烟、酗酒和病毒感染。尽管放疗、手术、化疗和免疫疗法取得了进步，但多数患者生存期依旧有限、预后不佳。因此，亟需阐明HNSCC进展与治疗耐药的相关机制，以优化治疗方案。

为攻克这一难题，学界愈发关注可用于逆转治疗耐药的新型细胞死亡方式，铁死亡便是其中极具潜力的治疗靶点。铁死亡是一种特殊的程序性细胞死亡，以铁依赖性脂质过氧化物蓄积为主要特征。形态学上，发生铁死亡的细胞表现为线粒体膜密度增高、线粒体嵴显著减少、线粒体皱缩。

生化层面，该过程伴随细胞内铁过量蓄积、氧化应激加剧，最终造成蛋白质与DNA损伤。铁死亡可通过内源性及外源性通路被诱导。内源性通路主要靶向细胞内抗氧化酶，正常状态下GPX4可将脂质氢过氧化物转化为无毒的脂质醇，发挥解毒作用。敲除（KO）或药物抑制GPX4会显著促进铁死亡发生。

外源性通路主要通过抑制由SLC7A11与SLC3A2组成的胱氨酸/谷氨酸反向转运体（systemxc⁻）启动。该转运体向外转运谷氨酸、向内摄取胱氨酸，而胱氨酸是细胞合成谷胱甘肽（GSH）的原料。GSH能够抑制脂质过氧化，进而阻断细胞铁死亡。此外，促进细胞摄铁也可激活外源性铁死亡通路。由于脂质过氧化与铁死亡均依赖铁离子，细胞铁代谢与铁转运是决定细胞铁死亡敏感性的核心因素。

细胞摄取铁的主要通路由转铁蛋白（TF）及其受体（TFR）介导。细胞膜上的TFR结合携带三价铁离子的TF后，通过网格蛋白介导的内吞作用形成早期内体。早期内体逐步分化为分选内体，其内酸性环境促使铁离子从TF上解离。游离铁经特异性通道进入细胞质，供细胞利用或储存；而TF-TFR复合物则被转运至循环内体，最终返回细胞膜重复利用。Rab11属于Rab小GTP酶家族，在TF与TFR的内吞循环过程中发挥关键作用。

Rab11通过招募各类效应分子，即Rab11家族相互作用蛋白（FIPs）发挥功能，这类蛋白可借助Rab11结合域（RBD）与Rab11相结合。已有研究证实，Rab11家族相互作用蛋白1（RAB11FIP1，又称RCP）可协同Rab11，介导TF、TFR等货物从核周循环内体释放；而Rab11家族相互作用蛋白5（RAB11FIP5，又称RIP11）能够抑制上述过程，但其具体作用机制尚不明确。

本研究证实RAB11FIP5是HNSCC中铁死亡的重要抑制因子，该蛋白可与RAB11FIP1竞争性结合RAB11A，进而抑制TF受体循环。本研究还解析了调控RAB11FIP5表达水平、影响细胞铁死亡敏感性的翻译后调控通路：去泛素化酶USP52可维持该蛋白稳定性，而HOXB4则会促进其降解。

临床数据显示RAB11FIP5高表达与患者预后相关，且该蛋白可通过铁死亡依赖及非依赖两种途径维持肿瘤生存。综上，RAB11FIP5有望成为头颈部肿瘤的候选治疗靶点。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117467