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Nat Microbiol：中国药科大学高向东等构建工程菌“双信号”开关，精准治疗肠炎
- 2026-06-04 15:27:51
- 来源：医药头条
用于肠道炎症的工程化治疗性微生物必须具有肠道定植能力、对疾病相关生物标志物的灵敏检测能力以及治疗分子的靶向递送能力。同时具备这三种特性的微生物示例有限。
2026年6月1日，中国药科大学高向东、刘玮、虞菊萍共同通讯在Nature Microbiology（IF=19.4）在线发表题为Engineered Bacteroides thetaiotaomicron sense gut inflammation and deliver therapeutic molecules to alleviate colitis in mice的研究论文。该研究首次以人类肠道优势共生菌多形拟杆菌为底盘，开发了名为 “Btbot” 的可编程工程菌平台。
通过筛选高效信号肽、构建一氧化氮（NO）和脱氧胆酸（DCA）双信号响应的“AND逻辑门”基因线路，Btbot可在炎症微环境中同时感知两种生物标志物，进而表面展示三叶因子-3（TFF3）或分泌白介素-35（IL-35）。
在结肠炎小鼠模型中，Btbot有效缓解肠炎、修复黏膜屏障、重塑肠道微环境，并在IL-10⁻/⁻自发结肠炎模型中同样有效。该平台为IBD的精准诊疗提供了新策略。
炎症性肠病是以复杂的发病机制和不可预测的进展为特征的慢性胃肠道疾病。这些疾病给患者带来沉重的身心负担，并给临床管理带来挑战。传统方法如内窥镜检查可直接观察肠道病变，但具有侵入性且不适用于频繁使用，这限制了对疾病相关生物学信号的持续监测。这阻碍了对动态炎症变化的捕捉，并可能延误及时的治疗调整。
工程化活细菌凭借其天生的环境感知能力和递送特定治疗载荷的潜力，已成为一个有前景的解决方案。先前的研究开发了i-ROBOT，一种基于大肠杆菌Nissle 1917的工程化细菌，通过检测硫代硫酸盐标志物和释放靶向分子，促进了非侵入性的IBD诊断和治疗。
虽然这证明了工程化细菌的可行性，但局限性仍然存在。广泛使用的底盘细胞如大肠杆菌缺乏强大的肠道定植和粘附能力，限制了它们在复杂环境中的应用。
Btbots-TFF3和Btbots-IL35的表征（图源自Nature Microbiology）
在这里，研究人员以多形拟杆菌（一种具有定植能力、结肠趋向性和先天抗炎特性的人类肠道共生菌）为底盘，工程化设计了名为Btbots的可编程细菌菌株。该研究开发了整合到细菌染色体中的基因回路，用于感应两种肠道炎症生物标志物—脱氧胆酸和一氧化氮，并响应性地增强治疗分子的表面展示和分泌。
带有这些生物传感器的Btbots被开发出来，它们要么展示三叶因子-3以促进粘膜修复，要么分泌白细胞介素-35以抑制炎症。这些Btbots感应DCA和NO生物标志物并释放治疗剂，在小鼠模型中减轻了结肠炎并调节了肠道微环境和微生物群。这项工作为胃肠道应用中的局部感应和随之而来的治疗分子释放建立了概念验证，其临床潜力有待进一步研究。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02378-4
