黑色素瘤是一种高度侵袭性的肿瘤，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现，其治疗取得了显著进展，提高了晚期患者的总体生存率。然而，黑色素瘤脑转移（melanoma brain metastases，MBMs）作为继肺癌和乳腺癌之后第三大常见脑转移瘤，由于其与较高的发病率和死亡率相关，仍然构成特殊的治疗挑战。

治疗MBMs的主要障碍之一是血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），其严重限制药物进入肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），从而降低治疗效果。传统方法如直接颅内注射属于侵入性操作，存在感染和水肿等风险并发症；而静脉给药则表现出较差的BBB通透性以及不足的肿瘤靶向能力。

近年来，经鼻入脑（nose-to-brain）药物递送途径因其具有独特优势而受到广泛关注：其能够绕过首过效应，实现快速起效，并直接靶向脑组织，从而成为传统脑部给药方法的有前景替代策略。尽管经鼻入脑途径是一种非侵入性替代方案，但其在大分子药物（如抗体）递送中的应用仍面临挑战，主要受限于鼻黏膜屏障和快速黏液纤毛清除作用。

尽管已经采用纳米材料修饰和渗透增强剂等策略，但递送效率仍不理想。此外，药物类型适用性差以及制备过程繁琐等限制，也阻碍了其临床转化。因此，开发一种高效且广谱的经鼻入脑递送系统至关重要。

图1.用于MBM免疫治疗的甘油介导鼻至脑双抗体递送示意图（摘自Science Advances）

与此同时，免疫逃逸也是MBMs治疗面临的另一重大挑战，因为近一半患者由于免疫耐受和免疫逃逸机制而无法获得持久治疗反应。越来越多的证据表明，肿瘤细胞会竞争性消耗肿瘤微环境中的可利用营养物质，导致免疫抑制性代谢副产物积累。

这些代谢产物及其衍生物会损害肿瘤浸润淋巴细胞的活性，从而削弱基于ICIs的治疗效果并促进免疫逃逸。在这些因素中，腺苷（adenosine，ADO）发挥关键作用。ADO由胞外酶CD73产生，作为一种强效免疫抑制分子，可抑制细胞毒性T细胞（cytotoxic T cells，CTLs），同时促进调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞的形成。

虽然ADO在正常条件下对于维持组织稳态至关重要，但其在肿瘤微环境中的过量产生会促进肿瘤免疫逃逸。因此，调控肿瘤微环境中的ADO水平可能是限制免疫逃逸和增强抗肿瘤免疫反应的关键。

令人鼓舞的是，已有研究表明，阻断CD73介导的ADO产生能够增强临床前模型中的免疫治疗效果，提示与CD73/ADO相关的治疗策略具有较高的应用潜力。然而，尽管CD73靶向治疗具有广阔前景，肿瘤微环境中复杂多样的代谢调控因子仍是限制其疗效的重要因素，并进一步加剧CD73介导的免疫逃逸。

值得注意的是，CD73表达本身受转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等因子的调控。此外，HIF-1α还可通过调控CD73/ADO通路介导的免疫细胞浸润定位，直接影响免疫逃逸机制。因此，通过重塑肿瘤微环境抵消这些因素的影响，是提高CD73靶向治疗效果、抑制肿瘤免疫逃逸并增强抗肿瘤反应的可行策略。

本研究针对BBB穿透困难的问题，引入具有良好生物相容性的甘油作为黏膜渗透增强剂。此外，作者发现白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和CD73在黑色素瘤中均呈高表达，并进一步证实IL-17能够调控CD73表达及抗CD73单克隆抗体（a-CD73）的靶向治疗效果。

从机制上看，作者证明抗IL-17单克隆抗体（a-IL-17）通过靶向IL-17抑制IL-17驱动的HIF-1α/血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）表达，从而重塑肿瘤微环境并增强a-CD73的靶向治疗效果。因此，作者提出一种利用甘油作为鼻黏膜渗透增强剂，通过经鼻入脑途径共同递送a-IL-17和a-CD73抗体的策略。该策略显著增强CD8+T细胞的激活和浸润，促进巨噬细胞向抗肿瘤表型极化，并重塑免疫抑制性肿瘤微环境。

最终，其能够诱导强烈的肿瘤细胞凋亡并建立持久的免疫记忆，从而改变MBMs的免疫微环境，实现持续性肿瘤抑制。通过利用a-IL-17重塑肿瘤微环境以最大程度提高CD73靶向疗效，这一创新策略在改善肿瘤治疗临床结局方面展现出巨大潜力。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx7966