脓毒症是危重症患者发病和死亡的主要原因，每年在全球范围内导致数百万人死亡。感染、免疫失调与多器官功能障碍之间的复杂交互作用仍未完全阐明，这限制了有效治疗策略的研发。

系统性炎症最早且最易攻击的靶点之一是肺血管内皮，其功能障碍是脓毒症诱导的急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发病机制的基础。对免疫-内皮交互作用更深入的分子层面的理解，可能为脓毒症的精准干预提供新的途径。

中性粒细胞作为关键的先天性效应细胞，传统上以其在脓毒症期间的杀菌能力而闻名。然而，它们在炎症反应放大及器官损伤中的核心作用也已得到认识。在脓毒症期间，肺部过度激活的炎症反应导致中性粒细胞浸润，这些细胞通过释放细胞因子、蛋白酶和活性氧来损害肺血管内皮细胞。

这导致血管通透性增加、中性粒细胞粘附和浸润增强，以及内皮促凝血反应的激活。因此，调控中性粒细胞-内皮交互作用是预防ALI的一种有前景的策略。

图1.脓毒症所致肺损伤中组蛋白乳酸化调节的中性粒细胞分泌自噬促进肺内皮破坏的示意图（摘自Autophagy）

近年来，代谢重编程在脓毒症中的免疫调控作用日益受到认可。特别是，糖酵解衍生的乳酸不再仅仅被视为一种代谢副产物，而是作为一种信号代谢物和脓毒症的预后标志物。糖酵解是中性粒细胞偏好的主要产能途径，在中性粒细胞活化后进一步上调，从而使中性粒细胞成为脓毒症期间乳酸的重要来源。

研究表明，中性粒细胞糖酵解衍生的乳酸通过HCAR1/GPR81（羟基羧酸受体1）介导的紧密连接蛋白CDH5/CD144（钙粘蛋白5）下调，增加骨髓血管内皮通透性，从而促进中性粒细胞动员进入循环。然而，中性粒细胞乳酸在中性粒细胞-肺血管内皮交互作用以及脓毒症期间ALI发展中的作用仍不明确。

近期研究已将组蛋白乳酰化确定为一种调控基因表达的新型表观遗传机制。在脓毒症患者和动物模型的组织中，乳酸累积后诱导了组蛋白乳酰化。然而，其在脓毒症期间中性粒细胞介导的炎症中的作用尚未被探索。

在此，作者揭示中性粒细胞中乳酸驱动的组蛋白H3K18乳酰化（H3K18la）作为连接中性粒细胞代谢与脓毒症中肺血管内皮功能障碍的分子桥梁。H3K18la在转录水平上激活ATG7/GSA7（自噬相关基因7），促进中性粒细胞中一种非经典分泌性自噬途径，从而增强IL1B/IL-1B（白细胞介素1β）的释放，加剧肺血管内皮功能障碍和肺损伤。

此外，作者确定转录因子ATF4/CREB-2（激活转录因子4）是代谢和表观遗传重塑的关键整合子，它通过与EP300/p300（EP300赖氨酸乙酰转移酶）和H3K18la的直接交互作用，增强H3K18la修饰和ATG7转录。

这项工作不仅拓宽了作者对脓毒症期间代谢驱动的表观遗传重塑在中性粒细胞-内皮交互作用中促进ALI发展的作用的理解，也凸显了脓毒症诱导肺损伤治疗干预的潜在分子靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2679643