阿霉素（DOX）仍是肿瘤治疗的核心药物，但其临床应用受剂量依赖性心脏毒性严重制约，该毒性会进展为不可逆心肌病与心力衰竭，目前尚无有效的靶向治疗手段。数十年来相关研究均聚焦于减轻心肌细胞直接损伤，但心肌初始损伤如何逐步发展为进行性心功能障碍这一核心问题仍未得到解答。

这一关键研究空白凸显，亟需重新阐释驱动阿霉素诱导心肌病（DIC）发生发展的细胞层级与分子信号网络。

现有新证据提示天然免疫信号通路参与DIC发病机制，但主流以心肌细胞为核心的研究观点，很大程度上忽视了心脏血管内皮细胞（CVECs）作为疾病始动细胞的潜在作用。

循环DOX最先接触的细胞屏障为CVECs，这类细胞对维持心肌稳态至关重要，但其在DIC启动与病程进展中的作用尚未被探究。其中两个关键待解问题为：CVECs是否是感知DOX损伤的初始细胞；其是否介导与心肌细胞之间的病理性信号交互。

本研究发现CVECs是DOX心脏毒性的首要感知细胞与损伤放大细胞。循环DOX可直接激活CVECs内环状GMP-AMP合成酶（cGAS）/干扰素基因刺激蛋白（STING）通路，诱发NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，并释放致病性胞外囊泡，将线粒体损伤扩散至周边心肌细胞，由此形成一种此前未被报道的持续性损伤环路。

该以内皮细胞为核心的作用机制，从根本上更新了DIC病理生理的传统理论。

图形摘要（图源自Advanced Science）

此外，源自益母草的天然生物碱益母草碱（LEO）被证实为STING直接抑制剂，具备全新双重作用机制。综合结构学与生化实验证明，LEO可特异性结合STING上此前未被研究的TYR261残基，同时阻断STING寡聚化及STING-TBK1异二聚体形成。

这种非共价结合模式区别于现有已知STING抑制剂，拥有独特的治疗优势。LEO可从源头阻断内皮病理性损伤环路，有效保护心功能，由此建立以保护内皮细胞为核心的DIC全新治疗思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75912