具有多谱系分化潜能的间充质干细胞（MSCs）是再生医学领域中极具应用前景的细胞来源。尽管生物材料已广泛用于诱导MSC分化并提升治疗效果，基于MSC的组织再生仍面临两大关键挑战：（i）缺乏能够精确时空调控MSC命运的生物材料平台；（ii）对MSC-生物材料交互作用的分子机制认知尚不完整。

手性作为生物体的基本组织原理，在蛋白质折叠及受体-配体结合等多种生物学过程中发挥关键作用。生物过程中固有的对映体选择性，例如蛋白质对L型氨基酸的偏好以及手性药物不同的药理活性，凸显了手性在细胞通讯中的重要性。利用手性作为设计参数，手性生物材料有望为促进组织再生开辟新策略。

图1.研究设计示意图及关键分子机制（摘自Science Advances）

尽管此前已有研究采用手性生物材料促进组织再生，但关于具有几何不对称性的生物材料调控细胞命运的研究仍较为匮乏。例如，D型肽交联水凝胶被用于实现加速伤口愈合，而L型肽超分子支架则被用于促进巨噬细胞向抗炎性M2型极化。

此外，L型半胱氨酸修饰的金纳米颗粒（NPs）因其较D型对应物更高的细胞摄取率，被用于加速牙周组织再生。然而，这些手性体系并未展示出几何不对称性。尽管已制备出具有结构手性的D型纳米阵列以调控免疫应答，但此类纳米阵列的制备仅限于二维（2D）表面。

近年来纳米制造技术的进步已能够精确构建具有可编程空间几何构型的手性纳米颗粒。尽管具备这些能力，纳米尺度几何不对称性在引导MSC分化方面的潜力仍未得到充分探索，这构成了再生医学手性纳米颗粒设计中的重大知识空白。

在众多未满足的有效组织再生医疗需求中，临界尺寸骨缺损（CSBD）每年影响超过200万患者。据估计，仅在美国，CSBD的治疗费用就高达25亿美元。鉴于已知MSC在骨再生中不可或缺的作用，实现MSC向骨再生的精准引导对于有效修复CSBD至关重要。

此外，充足的血管生成是支持骨形成和维持再生组织所必需的。当前基于生物材料的策略（例如生长因子递送和诱导性拓扑信号）往往缺乏引导必需MSC分化程序的特异性。手性纳米材料能够实现分子水平的MSC命运调控，为靶向骨再生提供了机遇。

在此，作者探索了人骨髓MSC与具有几何不对称性的金纳米颗粒之间的交互作用，并阐明了其潜在机制。作者合成了L-CF-NPs（使用L-半胱氨酸-L-苯丙氨酸二肽合成的NPs）、D-CF-NPs（使用D-半胱氨酸-D-苯丙氨酸二肽合成的NPs）以及A-CF-NPs（使用L-半胱氨酸-L-苯丙氨酸二肽和D-半胱氨酸-D-苯丙氨酸二肽合成的NPs），三者具有相同的表面化学性质，并观察到L-CF-NPs具有最高的生物活性。

具体而言，L-CF-NPs在MSC中导致了成骨标志物表达（例如Runt相关转录因子2（RUNX2）和骨钙素（OCN））及矿化的最显著增强，并有效刺激了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号介导的血管化。在机制上，作者发现L-CF-NPs能够驱动网格蛋白介导的内吞作用并激活整合素，进而触发丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/c-Jun N末端激酶（JNK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号轴——该通路对骨再生至关重要。

受此观察启发，作者利用作者的手性纳米颗粒加速了CSBD的再生。在体内，结合L-CF-NPs和MSCs的容积生物打印支架[31]在大鼠模型中显示出最高的CSBD修复效果。作者的研究结果表明，纳米尺度手性是生物材料功能的关键决定因素，为设计用于促进骨骼修复的对映体特异性疗法提供了蓝图。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3822