类风湿关节炎（RA）以关节慢性滑膜炎为特征，影响全球0.5%-1%的人口。关节滑膜的长期炎症将导致关节肿胀、疼痛、僵硬以及骨质破坏。终末期RA患者需接受全关节置换术，该手术痛苦且昂贵。

目前，仅半数患者能从RA治疗中获益，其余患者在停药后出现复发。多种细胞因子，尤其是由单核细胞或巨噬细胞分泌的白细胞介素-1β（IL-1β），是导致RA进展和持续的关键因素。与RA发病机制相关的NLRP3炎症小体可促进IL-1β和白细胞介素-18（IL-18）的蛋白水解激活。

经典途径中，NLRP3炎症小体由传感器蛋白NLRP3、有丝分裂激酶NIMA相关激酶7、酶原半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（pro-CASP1）以及支架蛋白PYCARD/ASC（含PYD和CARD结构域）组成，其激活分为两个步骤：启动和激活。

启动步骤的功能是上调NLRP3和pro-IL-1β的表达。启动后，NLRP3炎症小体可被多种损伤相关分子模式激活，包括毒素、三磷酸腺苷（ATP）、过量葡萄糖、神经酰胺、淀粉样蛋白、尿酸盐和胆固醇结晶。这些激活剂诱导的若干事件，如钾离子（K⁺）外流、钙离子（Ca²⁺）内流、线粒体活性氧（mtROS）产生、氧化型线粒体DNA（Ox-mtDNA）释放、线粒体核转位以及组织蛋白酶释放，被认为是NLRP3激活的上游信号。

图1.MT可减轻胶原性关节炎（摘自Autophagy）

新近证据表明，免疫细胞的线粒体损伤参与了RA的发病机制。受损的线粒体促进mtROS的产生和线粒体DNA（mtDNA）的释放。与健康对照组相比，RA患者的免疫细胞、滑液和血浆中检测到更高水平的mtROS、mtDNA和氧化性DNA损伤。

更重要的是，RA患者滑液、血清和尿液中的类风湿因子与Ox-mtDNA及mtDNA水平之间存在强相关性。巧合的是，这些危险信号足以激活NLRP3，这支持了NLRP3炎症小体在RA发病机制中的关键作用。当受损线粒体积累时，会激活线粒体自噬——一种进化上保守的细胞过程——以清除功能失调的线粒体。

清除功能失调的线粒体可降低mtROS的产生、mtDNA的释放以及Ox-mtDNA的生成水平。近期研究表明，刺激线粒体自噬可负向调节NLRP3炎症小体的激活，提示促进线粒体自噬可能成为RA的治疗靶点。

N-乙酰基-5-甲氧基色胺（褪黑素，MT）由松果体分泌，最初被认为是调节节律的神经内分泌激素。随着对其多种生理功能的深入研究，MT被发现参与多种疾病，包括炎性疾病、癌症、内分泌疾病和神经退行性疾病。

从机制上讲，时钟基因表达的改变、线粒体稳态的调节以及其在自噬或线粒体自噬中的双重作用，主要促成了MT治疗的有益效果。值得注意的是，与其他细胞器相比，线粒体中检测到的MT水平更高，表明线粒体是MT发挥其抗炎、抗氧化等特性的重要靶点。近期一项研究表明，在胶原诱导性关节炎（CIA）模型中，MT治疗可减轻软骨降解并降低IL-1β的表达，但其机制尚不明确。

此外，近期研究证实，MT处理可使脂肪细胞、上皮细胞、髓核细胞和小胶质细胞中的NLRP3炎症小体失活，这些均表明MT与RA之间存在密切联系。然而，关于MT治疗是否以依赖NLRP3炎症小体的方式缓解RA进展的研究甚少。更为重要的是，MT通过调节巨噬细胞NLRP3炎症小体激活参与缓解RA的假说尚未得到实验验证。

在本研究中，作者首先发现MT治疗可减轻CIA和K/BxN血清诱导性关节炎的关节炎症和破坏严重程度，而这与NLRP3炎症小体的失活相关。随后，作者进一步探究了MT抑制NLRP3炎症小体激活的潜在分子机制。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2689419