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Adv Sci：扬州大学徐秀龙团队发现广谱抗病毒新策略，靶向p300乙酰转移酶活性可解除TBK1抑制、增强干扰素应答
- 2026-06-26 09:27:46
- 来源：医药头条
p300是一种乙酰转移酶，可通过乙酰化组蛋白、反式激活核因子κB（NF-κB）、干扰素调节因子3（IRF3）等转录因子调控基因表达。p53是干扰素（IFN）诱导型抑癌蛋白，能够增强机体抗病毒应答。目前p300与p53协同精确调控天然抗病毒免疫的分子机制尚不完整。
2026年6月15日，扬州大学徐秀龙唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为p300 Degradation by the p53-SIAH1 Axis Relieves TBK1 Acetylation to Enhance Innate Antiviral Immunity的研究论文。
本研究发现，肺泡上皮细胞条件性敲除p300不会抑制小鼠抗病毒应答，反而会增强水泡性口炎病毒（VSV）、1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染后的抗病毒效应。
体外实验证实，p300特异性抑制剂A-485与p300敲低处理可在多种细胞系中抑制病毒复制，并促进干扰素β（IFN-β）分泌；其机制为提升TANK结合激酶1（TBK1）与IRF3磷酸化水平。p300可结合TBK1，对TBK1第241、692位赖氨酸残基进行乙酰化修饰，进而阻断TBK1活化。病毒感染会以p53依赖的方式下调p300蛋白表达。
机制层面，病毒感染上调p53蛋白水平，进而诱导E3泛素连接酶同源泛素蛋白1（SIAH1）表达升高。SIAH1介导p300发生K48连接型多聚泛素化修饰，促使p300经蛋白酶体途径降解。与之对应，敲除p53会削弱抗病毒应答，而过表达SIAH1则可强化抗病毒效应。
综上，本研究证实p300是一种免疫抑制型乙酰转移酶，通过乙酰化TBK1抑制天然免疫；同时阐明p53-SIAH1信号轴下调p300蛋白，以此维持机体正常抗病毒应答。
模式识别受体（PRRs）是中枢神经系统启动先天免疫和炎症反应，是启动天然免疫与炎症应答的核心分子。其中TLR3与RLR家族可分别识别胞外、胞内病毒RNA。RIG-I特异性识别仙台病毒（SeV）、水泡性口炎病毒（VSV）、新城疫病毒（NDV）等病毒产生的短双链RNA，或5’二磷酸/三磷酸双链RNA。
结合RNA后，RIG-I或MDA5会募集线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），MAVS发生寡聚化形成类朊病毒纤维丝。MAVS聚集物作为分子平台激活TANK结合激酶1（TBK1）与干扰素调节因子3（IRF3）。
与之类似，胞质环状GMP-AMP合成酶（cGAS）识别胞质DNA，合成第二信使2’3’-cGAMP。cGAMP结合内质网蛋白STING，促使STING聚集并转运至高尔基体，在高尔基体处招募并激活TBK1，进而磷酸化IRF3。磷酸化IRF3形成二聚体入核，启动I型干扰素基因转录。
TBK1的活性通过翻译后修饰来调节。已知组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）与HDAC9可对TBK1去乙酰化并促进其活化，但介导TBK1乙酰化的乙酰转移酶尚未被报道。p300是组蛋白乙酰转移酶，主要负责乙酰化多种转录因子，进而调控其功能活性。
二聚化IRF3与信号转导及转录激活因子1（STAT1）可招募并激活p300。尽管病毒感染会提升Ifnb启动子区组蛋白乙酰化水平，但直接证明p300促进干扰素分泌、增强天然免疫的证据十分匮乏。近期研究发现，敲除p300会升高干扰素β（IFN-β）与主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）表达，提升抗原呈递能力，这一结果使p300在天然免疫、适应性免疫中的作用产生争议。
抑癌蛋白p53调控细胞分裂、凋亡、衰老、代谢等多种生命进程，同时可转录调控免疫相关基因。I型干扰素信号可上调p53表达，提示抗病毒应答中存在正向反馈环路。
SIAH1是p53诱导表达的E3泛素连接酶，既可通过泛素化病毒蛋白抑制病毒复制，也可靶向USP19，阻断MAVS、肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）、含TIR结构域衔接蛋白诱导干扰素β（TRIF）的去泛素化修饰，发挥抗病毒作用。但p53与SIAH1如何调控天然免疫、抑制病毒复制，相关机制尚不明确。
图形摘要（图源自Advanced Science）
本研究证实，药物抑制或基因敲低p300均可促进干扰素基因表达。机制层面，p300可乙酰化TBK1并抑制其活化；p53诱导SIAH1表达，SIAH1介导p300发生多聚泛素化，使其经蛋白酶体降解。
敲除p53会抑制SIAH1表达、稳定p300蛋白、削弱抗病毒免疫、促进病毒复制。体内动物实验显示，肺泡上皮细胞条件性敲除p300可增强局部抗病毒免疫，保护小鼠抵御致死剂量VSV感染。综上，本研究证实p300通过乙酰化TBK1抑制天然免疫、促进病毒复制；p53–SIAH1信号轴可靶向降解p300，维持机体抗病毒应答。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76101
