重度抑郁症（MDD）是一种高发精神疾病，核心表现为持续情绪低落、快感缺失与认知功能损害，给患者个人与社会造成沉重负担。尽管相关研究已十分广泛，但 MDD 的病理生理机制尚未完全阐明，现有治疗方案疗效普遍有限。越来越多证据表明，除传统神经递质失衡外，胶质细胞功能异常在抑郁症发病过程中起到关键作用。

星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）核心细胞组分，现已被证实是神经免疫相关进程的重要调控细胞。该类细胞维持突触正常功能、调控神经递质循环，并通过钙信号调节神经元活动。病理状态下，星形胶质细胞会发生结构与功能改变，进而诱发突触功能紊乱与行为异常。

近年多项研究指出，星形胶质细胞功能异常与抑郁症密切相关，在前边缘皮层（PrL）等情绪调控关键脑区尤为显著。上述研究均表明，星形胶质细胞对维持情绪相关脑区神经环路稳态至关重要。

有趣的是，最新研究提示微量元素稳态失衡是中枢内星形胶质细胞与突触功能异常的潜在诱因。临床研究发现 MDD 患者血清铜水平显著升高，提示铜代谢紊乱与抑郁病变存在关联。该现象提示铜失衡可能通过细胞特异性通路影响神经环路功能。

铁氧还蛋白 1（FDX1）是定位于线粒体的电子传递与代谢调控蛋白，近年研究证实其可调控铜依赖生理过程，包括线粒体蛋白脂酰化、铜诱导代谢应激等。鉴于 FDX1 在铜代谢中的核心作用，该分子可能是连接铜稳态失衡与星形胶质细胞损伤的关键中介分子。但铜 - FDX1 信号轴是否在抑郁相关脑区星形胶质细胞中发挥作用，仍有待验证。

体育锻炼是公认有效的抑郁症非药物干预手段，可改善情绪、提升突触可塑性、调控多种神经生物学进程。近期研究还表明，运动能够调节胶质细胞功能、重塑脑部稳态。上述结果提示运动可通过胶质细胞相关通路修复神经功能，但背后完整分子通路尚不明确，涉及多条调控通路协同作用。

PrL星形胶质细胞中的FDX1可调控钙信号传导、突触传递与树突棘结构；而上述异常改变可通过运动得到部分逆转（图源自Advanced Science）

本研究证实，MDD 患者外周循环、慢性应激模型小鼠前边缘皮层铜离子水平均显著升高；铜蓄积会诱导星形胶质细胞 FDX1 表达上调。机制层面，星形胶质细胞 FDX1 异常升高会造成细胞结构简化、钙信号传导受损，继而破坏神经元突触功能。

该结果证明星形胶质细胞是连接铜稳态失衡与神经环路损伤的关键靶细胞。此外，运动可有效逆转上述病理改变，其机制部分依赖于恢复铜稳态、调控星形胶质细胞 FDX1 信号通路。综上，本研究阐明了一条以星形胶质细胞为中介、串联铜代谢紊乱与突触功能损伤的分子机制，为胶质细胞参与抑郁症发病提供全新理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76088