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广州医科大学熊晓犁等团队最新PNAS
- 2026-06-25 22:27:48
- 来源：医药头条
埃博拉病毒（EBOV）和马尔堡病毒（MARV）是高度致死性的丝状病毒，可导致人类严重出血热。近期发现的一种蝙蝠源性丝状病毒——孟加拉病毒（MLAV），与EBOV和MARV使用相同的NPC1受体，这引发了对其可能发生跨种传播的担忧。
2026年6月5日，广州医科大学熊晓犁，何俊，杨子峰和中山大学张影共同通讯在PNAS 在线发表题为Cryo-EM structures of Měnglà virus GP reveal combined Ebola- and Marburg-like epitope masking strategies for antibody evasion的研究论文。
该研究报道了MLAV表面糖蛋白（GP）在未结合状态及其与MARV中和抗体MR191复合物状态下的冷冻电镜结构。MLAV GP的Wing区域和七肽重复序列1D（HR1D）区域表现出独特的结构特征；即使在蛋白酶处理后仍保留可见的Cap结构；并含有一个类似MARV GP的α2螺旋。MR191是一种靶向MLAV GP保守性NPC1受体结合位点的广谱中和性马尔堡病毒抗体，但由于MLAV Cap的屏蔽作用，其中和活性可能受到削弱。
此外，MLAV的黏蛋白样结构域、α2螺旋和HR1A区域阻碍了靶向GP-waist的代表性广谱中和性埃博拉病毒抗体（包括6D6、CA45、ADI-15878和ADI-15946）的结合。综上所述，这些结果首次提供了对MLAV GP的结构性见解，并指出由结构和序列差异驱动的免疫逃逸是全丝状病毒抗体开发面临的主要挑战。
埃博拉病毒（EBOV）和马尔堡病毒（MARV）是丝状病毒科（Filoviridae）中最广为人知的成员。这两种病毒已引发多次局部疫情，常导致人类严重出血热，病死率超过50%。由于病毒反复出现且致死率高，丝状病毒被认为是对公共卫生的重大威胁。
早期发现的几种丝状病毒，包括MARV、雷斯顿病毒（RESTV）和塔伊森林病毒（TAFV），均从非人灵长类动物中分离或与之相关。近年来病毒监测的进展使得在欧洲、非洲和亚洲的蝙蝠中检测到多种新型丝状病毒，包括略维乌病毒（LLOV）、邦巴利病毒（BOMV）、勐腊病毒（MLAV）和德宏病毒（DEHV）。这些发现有力地支持了蝙蝠作为丝状病毒天然宿主的假说。
此外，丝状病毒也在蛇类和鱼类等爬行动物中被检测到，表明其能够适应广泛的脊椎动物宿主。在哺乳动物（如蝙蝠和非人灵长类动物）中检测到丝状病毒，突显了其跨物种传播的潜力。研究丝状病毒的生物学特性将有助于更好地评估其传播潜力及免疫学特性。
丝状病毒糖蛋白（GP）对于病毒感染至关重要，介导受体结合和宿主细胞进入。GP以同源三聚体形式锚定在病毒包膜上，每个单体由GP1和GP2亚基通过二硫键共价连接组成。GP1负责受体结合，包含受体结合位点（RBS）、糖基化帽结构（Cap）和黏蛋白样结构域（MLD）。
GP2通过内部融合环（IFL）和七肽重复区（HR1/2）的剧烈结构重排来催化膜融合过程，从而介导病毒进入细胞。对于EBOV，在内吞作用发生后，内体酸性环境激活组织蛋白酶L（CTSL）和组织蛋白酶B（CTSB），二者切割GP1，移除MLD和糖基化帽结构，从而暴露隐藏的RBS。
经过切割（或加工）的GP随后特异性结合尼曼-匹克C1（NPC1）受体的C端结构域，触发膜融合并促进病毒进入。MLAV从旧世界果蝠（狐蝠属）中检测到。全基因组系统发育比较分析将该病毒置于进化上位于马尔堡病毒和埃博拉病毒之间的一个独立属——迪亚诺病毒属。
利用基于假病毒的分析方法，已证明MLAV GP可利用人NPC1作为受体进入细胞。MLAV的进入过程似乎与MARV相似，因为两者都利用不依赖CTSB的蛋白水解激活机制。
然而，近期基于慢病毒的假病毒中和试验显示，MLAV GP对靶向MARV GP的中和抗体表现出显著抗性，提示这两种GP之间存在显著的免疫学差异。尽管丝状病毒科是一个不断扩大的病毒家族，但目前关于丝状病毒GP结构与功能的知识主要来源于对EBOV和MARV的研究，而关于其他丝状病毒GP的信息则十分有限。
图1.MLAV GP的系统发育分析及低温电镜结构（摘自PNAS）
在此，作者展示了未结合形式的MLAV GP三聚体以及其与MARV中和抗体MR191复合物的冷冻电镜结构。这些结构揭示了MLAV GP在受体结合、病毒进入和抗体识别方面与EBOV和MARV相比所具有的独特特征。
作者的研究结果表明，MLAV GP采用不同机制来逃避所测试的针对马尔堡病毒和埃博拉病毒的广谱中和抗体，这强调了需要定义新的中和表位，以促进开发更广谱的丝状病毒抗体疗法。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2529436123
