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NBE：北京协和医学院王前奔等利用可编程mRNA 3’UTR工程恢复MHC-I表达，克服前列腺癌免疫治疗耐药
- 2026-06-24 13:27:49
- 来源：医药头条
免疫冷肿瘤如前列腺癌（PCa）通常因主要组织相容性复合物I类（MHC-I）介导的抗原呈递受损而对免疫检查点治疗（ICT）产生抵抗。虽然MHC-I下调是一种常见的免疫逃逸机制，但尚无获批疗法能够选择性恢复肿瘤中MHC-I的表达。
2026年6月15日，中国医学科学院北京协和医学院王前奔、美国加利福尼亚大学LiWei、西奈山伊坎医学院Dong Yizhou共同通讯在Nature Biomedical Engineering（IF=26.7）在线发表题为Programmable mRNA 3′UTR engineering restores MHC-I and overcomes immune evasion in prostate cancer的研究论文。
该研究首次将mRNA 3’UTR选择性剪接（APA）作为一种可靶向的免疫逃逸新机制，并建立了3‘UTRCES这一可编程RNA工程平台，实现了在不改变DNA序列的前提下精准逆转肿瘤特异的APA事件，从而恢复抗原呈递、将“免疫冷”肿瘤“加热”。相比于基因敲除或RNA干扰，该策略可逆、可调控，且只逆转肿瘤中获得性缩短事件而保留正常细胞的生理功能。
尽管免疫检查点治疗的出现彻底改变了许多癌症的治疗格局，但前列腺癌传统上被归类为“免疫冷”肿瘤，对ICT表现出原发耐药性，这主要是由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中T细胞浸润有限。
在肿瘤细胞内在的耐药决定因素中，抗原呈递缺陷—主要由MHC-I缺失引起—是T细胞介导抗肿瘤免疫的主要障碍，而T细胞介导的抗肿瘤免疫是有效ICT应答所必需的。值得注意的是，前列腺癌是经常表现出MHC-I下调的癌症类型之一，提示恢复MHC-I可能是提高ICT疗效的一种有前景的策略。
在分子水平上，一个可能被忽视的促进免疫逃逸的肿瘤内在机制是替代性多聚腺苷酸化，这是一种主要的转录后调控机制，在超过70%的人类基因中产生不同的RNA转录本3′非翻译区（3′UTR）。在根据近端多聚腺苷酸化位点（pPAS）的位置分类的四种APA中，保留蛋白质编码序列的3′UTR APA是最常见的。
3′UTR APA通过改变mRNA稳定性、翻译、定位和蛋白质-蛋白质相互作用来调节基因调控。在癌症中，由增加的pPAS使用引起的3′UTR缩短经常被观察到，并日益被认为是一个新的标志。肿瘤内在的3′UTR缩短是否通过抑制MHC-I驱动免疫逃逸仍然未知。
mRNA 3’UTR工程平台的示意图（图源自Nature Biomedical Engineering）
该研究开发了一个名为3′UTR CRISPR/dCas13工程系统（3′UTRCES）的可编程RNA工程平台，以在体内精确操控mRNA的替代性多聚腺苷酸化（APA）。鉴定出E3连接酶适配器SPSB1的肿瘤特异性3′UTR缩短是驱动MHC-I通过SPSB1介导的泛素化降解的因素，而不影响PD-L1。
脂质纳米颗粒（LNP）递送的3′UTRCES逆转了SPSB1的3′UTR缩短，恢复了MHC-I表达，并使同基因小鼠模型中的肿瘤对ICT敏感。这些效应是通过MHC-I依赖的CD8 T细胞浸润增加和抗肿瘤细胞毒活性增强所引发的。该发现揭示了APA驱动的MHC-I抑制作为一种先前未被认识的免疫逃逸机制，并确立了LNP-3′UTRCES作为癌症中转录后RNA工程的一个通用平台。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01720-9
