Autophagy：克罗恩病纤维化治疗新靶点，广州医科大学程旸等团队发现靶向WNT2B恢复自噬功能可减轻肠道纤维化

2026-06-23 22:27:45
来源：医药头条

WNT2B通常被描述为一种分泌型WNT家族配体，经由内质网-高尔基体途径转运至细胞外空间，并与细胞表面卷曲类受体（FZDs）结合，从而触发下游信号级联反应。

2026年6月3日，广州医科大学程旸，龚四堂和广东省肝病研究所朱云共同通讯在Autophagy在线发表题为WNT2B impairs endosomal trafficking via WASHC5 to inhibit autophagy: a novel non-secretory WNT pathway的研究论文。

该研究发现WNT2B此前未被识别的非分泌性细胞内功能，即损害内体运输以抑制巨自噬/自噬，同时揭示了一种依赖于非经典LC3B-II的自噬分泌机制。具体而言，细胞内非分泌型WNT2B通过其保守的中区结构域与WASHC5的血影蛋白重复结构域结合，竞争性地取代WASHC1，从而破坏WASH复合物组装，并抑制早期内体上WASHC1介导的肌动蛋白聚合。

这种破坏会损害内体货物的运输（包括核心自噬蛋白ATG9A），导致自噬启动缺陷，进而促使成纤维细胞中促炎因子和促纤维化因子的积累。作者通过三硝基苯磺酸诱导的慢性结肠炎小鼠模型在体内验证了这一机制。成纤维细胞特异性删除wnt2b可恢复自噬功能，减少促炎细胞因子分泌，并改善肠道纤维化。

此外，在克罗恩病（CD）患者组织中，纤维化区域升高的WNT2B与自噬活性呈负相关，而与促纤维化表型及临床疾病严重程度呈正相关。另外，作者鉴定出一种新的依赖于LC3B-II的WNT2B自噬分泌通路，该通路不同于传统的内质网-高尔基体依赖性蛋白分泌途径。

综上所述，本研究描绘了一个新的非经典WNT2B-WASH复合物-ATG9A调控轴，WNT2B通过该轴损害内体运输并破坏自噬，最终放大炎症与纤维化反应。该研究提示，WNT2B可能作为CD及自噬相关纤维化疾病的一个有前景的治疗靶点。

WNT（Wnt家族成员）信号通路是调控细胞增殖、分化、迁移及命运决定等基本细胞过程的保守调节机制。经典WNT蛋白通常经由内质网（ER）-高尔基体分泌途径分泌，并通过与细胞质膜上的卷曲类受体（FZDs）结合发挥作用。作为WNT家族配体，WNT2B可被保留在细胞内。

然而，这种非分泌型WNT2B的细胞内功能在很大程度上尚未被探索，尤其是在调控巨自噬/自噬和囊泡运输方面，而这两个过程对肠道稳态至关重要。这一关键知识空白代表了现代WNT生物学中一个尚未解决的重要问题。

内涵体循环是真核细胞中普遍存在的基本过程，是细胞与细胞外环境因素进行通讯的基石。值得注意的是，内涵体循环失调与多种人类疾病相关，突显了其在维持细胞稳态中的关键作用。早期内涵体作为主要的分选中枢：内化的货物要么被回收至细胞质膜，要么被转运至晚期内涵体/溶酶体进行降解。

受损的内涵体回收通过增加WNT配体分泌介导因子的溶酶体降解来抑制WNT信号传导。WASH（WASH复合物亚基）蛋白家族复合物是内涵体回收的核心介导因子，它通过促进局部肌动蛋白聚合来驱动早期内涵体膜囊泡的剪切。

WASH复合物由五个核心亚基（WASHC1、WASHC2、WASHC3、WASHC4、WASHC5）组成。其活性依赖于WASHC1，该亚基作为复合物的肌动蛋白成核促进因子发挥作。WASHC5是一种稳定复合物的支架亚基，受多种途径调控，包括增强其肌动蛋白成核活性的RHO GTP酶，以及AMP活化蛋白激酶、PRKA/蛋白激酶A家族的磷酸化和泛素化修饰。

图1.机制描述了WNT2B如何通过破坏内体运输来抑制自噬（摘自Autophagy）

巨自噬（以下简称自噬）是一种保守的分解代谢过程，通过降解受损的细胞器来维持细胞稳态。至关重要的是，自噬是抵抗肠道炎症和纤维化的关键保护机制。成纤维细胞中自噬缺陷会导致促纤维化信号通路的持续激活，包括TGFB（转化生长因子β）-SMAD3（SMAD家族成员3）、WNT-CTNNB1（连环蛋白β1）和NFKB（核因子κB），导致细胞外基质过度沉积——这是克罗恩病（CD）的标志。

自噬体的生物发生需要多种ATG（自噬相关）蛋白的协同功能，其中ATG9A对于自噬体膜的形成至关重要。值得注意的是，自噬体的生物发生利用了关键的内涵体运输机制，包括WASH复合物介导的肌动蛋白聚合，这对于将ATG9A阳性囊泡运输至自噬体组装位点至关重要。

在本研究中，作者定义并表征了一个功能独特的细胞内WNT2B池，并将其称为“非分泌型WNT2B”。作者报道了一种以往未被认识的、不依赖于分泌的WNT2B功能，并描述了其在调控内涵体运输和自噬中的分子作用。

在机制上，作者证明了非分泌型WNT2B竞争性地与WASHC5的血影蛋白重复结构域（SRD）结合，从而破坏WASH复合物组装并抑制WASHC1驱动的肌动蛋白聚合。这种破坏损害了内涵体货物的分选，包括ATG9A囊泡的运输，导致成纤维细胞自噬缺陷以及随后的促炎和促纤维化因子积累。此外，作者鉴定了一种新的依赖MAP1LC3B/LC3B（微管相关蛋白1轻链3β）-II的WNT2B分泌途径。

总之，作者的发现揭示了WNT2B一种完全独立于其经典配体-受体信号传导的非经典细胞内功能，并将WNT2B确立为CD及其他自噬相关纤维化疾病的潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2674714