溶血磷脂酸（LPA）是一种重要的胞外活性脂质分子，通过激活六种A类GPCR（LPAR1–6）调控血管发育、免疫应答、神经性疼痛及肿瘤进展等多种生理与病理过程。其中，LPAR5主要偶联Gq/11和G12/13，在炎症、神经性疼痛及癌症转移中发挥关键作用，是重要的潜在药物靶点。然而，其配体识别与G蛋白偶联的分子基础此前尚不清晰。

2026年6月18日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵丽华团队与中国科学院上海药物研究所徐华强团队合作，在《美国科学院院刊》（PNAS）发表研究成果。该研究利用冷冻电镜技术解析了LPAR5与内源性激动剂1-oleoyl-LPA及Gq蛋白复合物的结构，整体分辨率达2.96 Å，从原子层面揭示了该受体的配体识别模式与G蛋白偶联机制（图1）。

结构分析显示，1-oleoyl-LPA以两亲性方式结合于LPAR5正构口袋：磷酸头部锚定于口袋上部，与W184、Y257、R276等残基形成盐桥与氢键；甘油骨架与Y257、M280互作；脂肪尾链嵌入由M103、I110等残基构成的疏水裂缝。定点突变实验证实上述残基对受体激活至关重要（图1）。

该研究最重要的发现是LPAR5采用了一种非典型的Gq偶联模式。在此前报道的所有GPCR–G蛋白复合物结构中，Gαq–αH5的 C末端的“波状钩”（wavy hook，YNLV基序）均指向TM6区域。而在LPAR5–Gq复合物中，波状钩转而指向ICL1–Helix8界面。

结构比较揭示了这一非典型偶联的结构基础：与LPAR1的TM6大幅外移（约14.92 Å）不同，LPAR5的TM6位移明显受限（约2.67 Å），且整体位置较LPAR1和LPAR6更靠近受体核心，使得波状钩若采用经典朝向将与TM6产生空间位阻，从而驱动其转向ICL1–Helix8界面（图1）。

图1 LPA-LPAR5-Gq复合物的配体识别与非典型Gq偶联

在偶联界面上，LPAR5的Helix 8直接覆盖波状钩，Y358与受体V57、R119互作，L360嵌入由F47、L51、V53、S58、M61及A301组成的疏水口袋；G303–N359氢键进一步约束其非典型取向。

功能实验证实，上述界面残基的突变显著抑制Gq信号，而对G13信号影响有限，表明该界面具有Gq偶联特异性。在LPAR6中，相应突变对Gq信号几乎无影响，进一步确认这是LPAR5特有的偶联方式（图2）。

图2 LPAR5–Gq非典型偶联的分子界面结构特征

本研究的冷冻电镜数据在上海市高峰电镜中心收集。上海交通大学医学院附属瑞金医院赵丽华研究员为论文通讯作者，上海药物所徐华强研究员给予了重要指导与支持。上海药物所博士研究生李鑫为论文第一作者，硕士研究生王凯、上海交通大学博士后邢中梁等人提供了结构解析的帮助。该工作获得了国家自然科学基金委、上海市自然科学基金、瑞金医院青年培育计划及中国科学院先导专项等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2537482123