实体瘤由增殖的恶性细胞、具有促肿瘤或抗肿瘤活性的免疫细胞、基质细胞和其他成分组成。靶向免疫细胞已成为抑制肿瘤生长和转移的一种有前景的策略。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）受细胞因子和代谢物的塑造，表现出调控疾病进展的功能可塑性。

不同的巨噬细胞亚群分泌促炎或抗炎细胞因子，产生精氨酸酶1（ARG1）并表达主要组织相容性复合物（MHCs）、CD80和CD86，从而调节T细胞反应和肿瘤进展。免疫抑制性TAMs激活STAT6信号以驱动ARG1表达。ARG1耗竭TME中的精氨酸，从而限制T细胞增殖和活化，并损害肿瘤清除。相反，抗肿瘤TAMs升高促炎因子并减少免疫抑制介质，增强T细胞依赖的免疫监视和肿瘤抑制。

机理模式图（图源自Nature Cancer）

该研究表明，泛癌种人类TAMs表现出升高的含磷酸酪氨酸相互作用结构域蛋白1（PID1）表达和显著的免疫抑制基因特征。髓系细胞中PID1缺陷会上调低密度脂蛋白（LDL）受体表达，从而促进LDL摄取和细胞内游离胆固醇及活性氧（ROS）的积累。增加的ROS驱动胆固醇氧化生成氧甾醇5α,6α-环氧胆固醇（5α,6α-EC）和7β-羟基胆固醇（7β-OHC），这些氧甾醇抑制巨噬细胞中的mTOR-STAT6信号传导。

Pid1缺失将免疫抑制性巨噬细胞转变为抗肿瘤亚型，该亚型下调精氨酸酶1（Arg1）表达，同时上调促炎细胞因子，从而增强多种肿瘤类型中CD8⁺ T细胞介导的免疫监视。此外，氧甾醇与化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）的联合治疗产生协同增强的抗肿瘤效果。先前研究表明，胆固醇来源的氧甾醇差异调节巨噬细胞命运，其中25-羟基胆固醇（25-OHC）促进TAMs的促肿瘤和免疫抑制表型。

总之，靶向PID1将TAMs中的胆固醇和ROS代谢重新导向5α,6α-EC和7β-OHC的产生，代表了一种恢复抗肿瘤免疫监视的有前景的免疫代谢策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01189-0