肥胖与代谢综合征已在全球大范围流行，成为严峻的公共卫生问题。脂肪组织功能异常是该类疾病的核心特征。脂肪组织既是脂质储存器官，也是内分泌器官，其重塑能力对机体整体能量稳态具有关键调控作用。米色脂肪细胞可在寒冷刺激、β-肾上腺素能激活等条件下于白色脂肪组织(WAT)中生成，这类细胞具备与经典棕色脂肪细胞相似的产热特性，可通过解偶联蛋白1(UCP1)介导的线粒体解偶联过程消耗能量。

由于米色脂肪可被诱导产生，且存在于成年人体内，靶向激活米色脂肪是一种具备生理学依据的策略，有望改善肥胖及其并发症。目前临床诱导米色脂肪生成的手段多局限于β-肾上腺素能激动剂，这类药物疗效有限，还会引发心血管不良反应。因此，学界愈发关注来源于内源性营养物质的信号，将其作为调控脂肪组织重塑的新方向。

线粒体是机体的产热核心，同时也是动态信号枢纽。线粒体可与脂滴(LD)、内质网(ER)等多种细胞器形成物理与功能偶联，进而调控自身活性。内质网与线粒体之间存在特化的接触结构，即线粒体相关膜(MAMs)，该区域可形成钙离子微区，调控线粒体呼吸、ATP生成与脂质氧化过程。

内质网-线粒体之间的钙离子交换失衡，会削弱脂肪细胞的产热能力与能量消耗水平。IP3R1-VDAC1-MCU1复合物是钙离子经由线粒体相关膜转运的核心通路，但激活该信号轴的生理调控因素尚不明确。

总体而言，在白色脂肪棕色化进程中，调控脂滴-线粒体脂质转运、内质网-线粒体钙离子传递的营养信号与胞内感应分子，仍有待深入解析。阐明上述调控网络，有助于揭示脂肪细胞如何感知外界环境与代谢信号，并通过线粒体重塑维持产热功能。

硝酸盐曾被认为是氮代谢的惰性副产物，如今已被证实是调控机体整体代谢稳态的生物活性分子。本团队前期研究发现，硝酸盐可被Sialin2识别感知。Sialin2是Sialin（SLC17A5）经蛋白水解产生的亚型，可定位于多种细胞器，能够独立于经典NO通路启动分区化信号传导。

Sialin2并非仅存在于溶酶体，还可动态分布于线粒体、内质网、溶酶体相关膜结构等部位，提示其可作为广泛分布的无机阴离子感受器，将胞外硝酸盐信号转化为不同细胞器的应答反应。

既往研究证实，线粒体定位的Sialin2可调控腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路，参与代谢应激适应，但Sialin2能否介导细胞器间交互作用，尤其是调控内质网-线粒体钙信号、进而调控脂肪细胞产热表型，目前尚无定论。

图形摘要（图源自Nature Communications）

本研究发现了一种以细胞器互作为核心的信号机制：膳食硝酸盐通过激活Sialin2，诱导白色脂肪细胞棕色化。结合脂肪细胞特异性基因编辑、代谢示踪及邻近标记蛋白质组学技术，本研究证实Sialin2是硝酸盐诱导线粒体活化、脂肪酸氧化、产热相关基因表达及米色脂肪表型形成的关键分子。

机制上，硝酸盐可促进Sialin2介导的内质网-线粒体结合，激活IP3R1-VDAC1-MCU1钙离子转运通路，进而提升线粒体钙摄取量、膜电位及TCA循环通量；同时增强脂滴与线粒体的偶联，促使脂肪酸进入β-氧化途径。

综上，Sialin2可作为硝酸盐感受器，将胞外硝酸盐信号与分区化钙信号动态、底物转运过程相关联。该研究阐明了米色脂肪产热的全新调控机制，为改善肥胖状态下的能量稳态提供了理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74256-w