肝细胞癌是世界上最致命的恶性肿瘤之一。一个长期困扰科学家的现象是：在肝癌发生的早期，癌细胞中会异常堆积大量的糖原——这种通常被视为“能量储备”的分子。然而，这种堆积究竟是偶然的副产品，还是肿瘤生长的关键驱动力？其背后的分子机制一直是个谜。

2026年6月16日，空军军医大学邢金良、李积彬及张洪新共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为AKAP1 enhances glycogen accumulation and hepatocarcinogenesis through YTHDF2-mediated G6PC mRNA decay的研究论文，该研究揭开了这个谜底。科学家发现，一个名为AKAP1的线粒体支架蛋白，是驱动肝癌细胞糖原异常堆积、进而促进肿瘤发生的关键“分子开关”。

核心发现：AKAP1是糖原代谢的“总指挥”

研究团队利用肝脏特异性AKAP1敲除和过表达的小鼠模型，在化学诱导和癌基因驱动的两种肝癌模型中进行了系统验证。结果清晰表明：AKAP1缺失显著抑制了肝癌发生，同时降低了肝脏糖原含量；而AKAP1过表达则促进了糖原积累，加速了肿瘤生长。这证明，AKAP1是连接线粒体信号与糖原代谢重编程的关键节点。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

机制揭秘：一条精密的分子链条

AKAP1是如何做到这一点的？研究揭示了一条此前未知的分子通路：

1.AKAP1通过招募蛋白激酶PKA，磷酸化一个名为YTHDF2的蛋白（一种m6A修饰识别蛋白），使其稳定性增强。

2.稳定后的YTHDF2会结合到G6PC mRNA上的m6A修饰位点，加速其降解。G6PC是糖原分解的关键限速酶。

3.G6PC表达下降，意味着糖原无法被正常分解，于是大量堆积在肝癌细胞中，为肿瘤的生长和进展提供了“燃料”。

此外，研究还发现AKAP1自身的表达受到转录因子MAZ的正向调控，形成了一个放大致癌信号的闭环。

治疗启示：靶向AKAP1的肽抑制剂展现潜力

基于这一机制，研究团队设计了一种竞争性肽抑制剂——AP-21，它能够破坏AKAP1在线粒体中的定位。在肝癌小鼠模型中，AP-21处理显著降低了糖原含量，抑制了肿瘤生长，且未观察到明显毒性。

这项研究的突破性在于，它首次将线粒体信号、m6A表观转录组学和糖原代谢重编程联系在一起，为理解肝癌的代谢机制提供了全新框架，并确立AKAP1作为一个极具前景的治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02733-1