已知高血糖会损害 2 型糖尿病患者的认知功能，但其具体机制尚未阐明。

2026年6月11日，桂林医科大学郑天鹏唯一通讯在Cell Reports在线发表题为“High glucose impairs cognitive function by inducing lipid droplet accumulation through lactylation of HSD17B10 at K105”的研究论文。本研究基于乳酸化修饰组学分析证实，高血糖会上调乳酸转移酶Aars1，诱导海马神经元内HSD17B10发生 K105 位点乳酸化修饰，使HSD17B10酶活性下降，造成脂滴分解障碍、大量堆积，最终引发神经元凋亡与认知功能衰退。

研究发现，一种短肽可竞争性抑制HSD17B10 K105 位点乳酸化，显著改善糖尿病小鼠的认知损伤。此外，大规模前瞻性队列研究表明，血浆HSD17B10 K105 乳酸化水平升高，可作为 2 型糖尿病患者发生认知功能障碍的独立预测因子。本研究阐明了高血糖介导的乳酸化修饰、脂质蓄积与神经元死亡之间的关键通路，为糖尿病相关认知障碍的防治挖掘出具有应用前景的分子靶点。

糖尿病的患病率在全球迅速上升，糖尿病相关的认知障碍已成为一个关键的公共卫生挑战，二者存在双向影响关系：糖代谢紊乱会损伤认知功能，而认知缺陷又会导致患者无法有效开展糖尿病自我管理。尽管形势严峻，但目前仍缺乏成熟的早期诊断手段，临床上尚无公认的常规筛查方案与生物标志物。同时，针对已发生认知衰退的糖尿病患者，现有干预措施难以阻止或逆转病情进展。因此，深入探究糖尿病相关认知障碍的发病机制、研发有效的防治手段已迫在眉睫。

乳酸化修饰是调控各类生物学过程的重要机制。越来越多研究表明，乳酸化修饰在认知障碍的病理进程中也发挥重要作用。在典型认知障碍疾病模型中，蛋白质乳酸化可激活小胶质细胞、诱发神经炎症、造成神经元死亡；还会重塑胶质细胞的能量代谢与表观遗传调控，影响致病蛋白的聚集与清除，破坏星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭的代谢稳态，抑制突触可塑性相关基因转录、削弱突触结构稳定性。代谢紊乱、衰老等病理状态均会升高脑内蛋白质乳酸化水平。已有研究证实，高糖环境可使肾脏、心脏、视网膜等多个器官的蛋白乳酸化水平上调，但高糖诱导的蛋白乳酸化是否参与认知障碍、以及具体作用机制仍不明确。

脂滴（LDs）是负责脂质储存、转运与分配的重要细胞器。脂滴异常蓄积会引发脂毒性损伤与多种疾病相关。多项研究发现，阿尔茨海默病模型小鼠脑内存在脂滴大量堆积，并会加剧神经元凋亡，证实脂滴蓄积与神经元死亡、认知障碍密切相关。已有研究明确高糖环境会促进脂滴生成，但高糖是否通过乳酸化修饰调控脂滴形成，进而损害认知功能，尚不清晰。

图形摘要（图源自Cell Reports ）

本研究结合乳酸化修饰组学与蛋白质组学开展分析，发现在高糖条件下，乳酸转移酶Aars1表达上调，促使脂肪酸β-氧化关键酶HSD17B10发生K105位点乳酸化修饰。HSD17B10K105位点乳酸化会降低其酶活性，导致海马神经元内脂滴分解减少、大量堆积，最终引发神经元凋亡与认知损伤。条件性敲除Aars1，或对HSD17B10进行K105R（赖氨酸突变为精氨酸）点突变，均可逆转上述病理改变。考虑到腺相关病毒（AAV）介导的基因敲除与点突变技术难以应用于临床，本研究设计了靶向HSD17B10K105位点乳酸化的短肽。该短肽可竞争性抑制该位点的乳酸化修饰，通过调控HSD17B10-脂质代谢-细胞凋亡信号轴，阻断高糖诱发的认知功能异常。一项纳入2009名研究对象的大规模前瞻性队列研究结果显示，血浆HSD17B10K105乳酸化水平升高，可作为2型糖尿病患者发生认知障碍的独立预测指标。综上，本研究证实高糖通过诱导HSD17B10乳酸化，造成海马神经元脂滴蓄积，进而引发神经元损伤与认知障碍，为糖尿病相关认知障碍的临床防治提供了潜在分子靶点与干预策略。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117550