全基因组关联研究已鉴定出超过100个与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关的基因座，然而非编码变异改变疾病风险的机制仍不清楚。

2026年6月2日，广州医科大学胡文祥，宾夕法尼亚大学Mitchell A. Lazar和肖杨共同通讯在Nature Genetics在线发表题为“Integrative analyses elucidate transcriptional regulatory functions of risk alleles for metabolic liver disease”的研究论文。该研究绘制了人类MASLD肝脏细胞核的染色质可及性图谱，揭示了风险变异在细胞类型特异性调控元件内的富集现象，这些元件受谱系决定性转录因子结合。

通过大规模并行报告基因检测，作者鉴定出数百个差异活性变异（DAVs），这些变异以细胞类型依赖性和刺激依赖性方式发挥作用，并干扰与肝脏病理学相关的转录调控网络。肝脏表达数量性状位点、染色质环化及单细胞CRISPR干扰筛选的整合分析，为这些DAVs分配了靶基因。重要的是，众多基因座上的DAVs（包括SLC22A3及关键的甘油三酯代谢调控因子APOA5、ANGPTL3和LPL）可调节基因表达、脂质代谢及肝星状细胞活化。此外，这些DAVs能够改进MASLD风险的预测。上述结果定义了一个将非编码遗传变异与MASLD发病机制关联起来的调控框架。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是最常见的慢性肝脏疾病，其发病机制源于环境因素与遗传易感性之间的复杂交互作用，遗传度估计值范围为20%至70%。大规模全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出近100个与MASLD风险相关的基因座，但大多数变异位于功能未知的非编码区。多种计算方法，包括精细定位、表达数量性状基因座（eQTL）分析、染色质可及性数量性状基因座（caQTL）分析以及deltaSVM算法，已被用于识别因果功能变异，但这些方法的预测能力有限。

大规模平行报告基因检测（MPRA）提供了一种可扩展的实验方法，可在不同环境因素条件下，于疾病相关细胞类型、类器官或生物体中检测风险等位基因的增强子活性。由于基因调控元件通常具有细胞类型特异性，因此理解疾病相关变异在相关细胞类型中的作用至关重要。尽管许多使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）或单细胞核RNA测序（snRNA-seq）的研究表明MASLD发病机制涉及多种肝脏细胞类型，但MASLD患者肝脏中染色质景观的异质性却鲜有探索。

图1.图示总结模型说明了ANGPTL3， APOA5和LPL位点的dav如何协调调节肝细胞和肝星状细胞的甘油三酯代谢和纤维化反应（摘自Nature Genetics ）

在本研究中，作者描绘了MASLD肝细胞核中的染色质可及性图谱，并鉴定了富集于由谱系定义转录因子（TF）结合的细胞类型特异性调控元件中的风险变异。MPRA筛选发现了数百个上下文依赖性差异活性变异（DAV），这些变异干扰转录网络；通过与表达数量性状基因座（eQTL）、染色质交互作用以及单细胞CRISPR干扰（CRISPRi）的整合分析，作者确定了它们的靶基因。在功能上，关键DAV调节脂质代谢与肝星状细胞活化，并改善了MASLD风险的预测，从而将非编码变异与MASLD进展联系起来。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02617-8