缺血性脑卒中（IS）是全球致死及遗留永久性神经功能损伤的主要疾病之一。目前，静脉溶栓与血管内机械取栓实现血管再通，是恢复脑灌注、挽救梗死周边神经元的标准疗法。但血流再灌注会触发一系列复杂且相互关联的有害反应，反而加重脑组织损伤，该病理现象即为脑缺血再灌注损伤（CIRI）。

CIRI大幅削弱再灌注治疗的最终疗效，是导致患者神经功能恢复不佳、病情继发恶化的重要原因。CIRI病理进程错综复杂，多种病理过程相互交织形成恶性循环。其中，再灌注早期活性氧（ROS）大量爆发被公认为启动该恶性循环的始动因素。

ROS会升高线粒体膜通透性，促使细胞色素c（Cytc）与线粒体DNA（mtDNA）大量释放至细胞质。外泄的mtDNA作为强效损伤相关分子模式，可诱导小胶质细胞极化为促炎M1表型，促使炎症介质大量分泌，进而引发剧烈的神经炎症风暴。因此，在CIRI早期及时、高效地清除神经元线粒体内过量ROS，保护线粒体结构完整、从源头阻断mtDNA释放，是打破上述恶性循环、实现多靶点协同神经保护的理想策略。

但该治疗策略目前面临诸多难题，核心难点在于如何将药物精准递送至受损脑区的神经元线粒体。现有线粒体靶向技术存在明显缺陷：这类正电靶向基团体内稳定性差、易被快速清除，即便血脑屏障（BBB）已受损但仍具备选择通透性，药物也难以有效穿透。

综上，研发兼具优异BBB穿透能力、高效线粒体靶向作用以及广谱长效ROS清除能力的新型药物，是突破CIRI现有治疗瓶颈的关键。

为解决上述问题，本研究选取天然黄酮类化合物槲皮素（Quer）作为研究对象。Quer具备显著的抗氧化与抗炎活性，理论上是干预CIRI恶性循环的理想分子。但该物质水溶性极差、口服生物利用度低、生理环境下稳定性弱，且无法自主穿透BBB，极大限制了其在中枢神经系统疾病中的直接应用。

本研究取得突破性发现：Quer分子与多种线粒体外膜关键蛋白具有极强的结合能力。计算模拟结果证实，Quer并非单纯需要载体递送的药物分子，其自身化学结构自带天然线粒体靶向序列。该结论为将Quer直接开发为兼具药效与靶向功能的智能药物单元，提供了全新思路与坚实理论依据。

图形摘要（图源自Advanced Science）

基于此，本研究创新性提出活性配体自组装原位功能化策略，成功构建线粒体靶向级联纳米酶（MCN）。研究引入三价铁离子（Fe³⁺），利用其与Quer邻位酚羟基的配位自组装作用，在室温条件下一步合成粒径约2.77纳米的超小型纳米复合物。

该组装过程同时实现三大效果：第一，配位作用彻底破坏Quer的晶体结构，形成无定形金属-多酚配位网络，将几乎不溶于水的Quer转化为高水分散性纳米颗粒，彻底解决其水溶性难题。第二，配位过程中Quer可作为还原剂，将部分Fe³⁺原位还原为亚铁离子（Fe²⁺），形成动态Fe²⁺/Fe³⁺混合价态催化中心。

该结构使MCN具备模拟SOD与CAT的多重类酶活性，可高效催化清除超氧阴离子（O₂·⁻）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（・OH）等全链条ROS，抗氧化能力远优于游离Quer。第三，该自组装体系最大程度保留了Quer的表面化学性质，以及与线粒体膜蛋白相互作用的关键官能团，使MCN完全继承Quer天然的线粒体靶向能力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76038