黑色素瘤是起源于黑素细胞的高侵袭性恶性肿瘤，也是全球致死率最高的皮肤癌之一。早期黑色素瘤通常可通过手术与化疗进行治疗，但晚期或转移性黑色素瘤的治疗手段有限，患者预后极差。免疫检查点抑制剂的问世彻底改变了黑色素瘤的治疗格局。

然而，仅有部分患者能获得持久疗效，原发耐药与获得性耐药仍是临床面临的主要难题。因此，亟需研发新型免疫调节策略，以提升现有免疫疗法疗效、克服肿瘤介导的免疫抑制。

树突状细胞（DCs）是抗肿瘤免疫的核心调控细胞，它可通过主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC-I）对外源抗原进行交叉提呈，进而激活细胞毒性CD8⁺T淋巴细胞。该过程即抗原交叉提呈，是启动有效T细胞免疫的关键，也是树突状细胞肿瘤疫苗的作用基础。

尽管该功能至关重要，但调控抗原交叉提呈的分子通路尚未被完全阐明，目前能特异性增强树突状细胞此项功能的药物也十分稀少。调控树突状细胞抗原交叉提呈，有望在疫苗研发及联合免疫检查点阻断治疗中增强抗肿瘤免疫应答，是极具潜力的研究方向。

C型凝集素结构域家族9成员A（DNGR-1，又称CLEC9A）是一种死亡细胞识别受体，特异性表达于经典1型树突状细胞（cDC1s）表面。cDC1s是专职激活CD8⁺T细胞的树突状细胞亚群。DNGR-1可识别坏死细胞暴露的丝状肌动蛋白（F-actin），协助摄取并提呈细胞相关抗原，在启动抗肿瘤免疫中发挥不可替代的作用。

转录因子干扰素调节因子8（IRF8）可调控cDC1s细胞谱系分化，进而精细调控DNGR-1的功能。目前针对DNGR-1的基因研究已较为深入，但仍未发现可直接靶向并激活该受体的小分子调节剂，这也是相关治疗领域的一大短板。

天然产物结构与功能多样，是尚未被充分挖掘的免疫调节剂宝库。本研究利用细胞水平抗原提呈实验，对天然产物库进行功能筛选，从粉防己中筛选出双苄基异喹啉类生物碱防己诺林碱，证实其可强效增强树突状细胞的抗原交叉提呈能力。既往研究已发现防己诺林碱具备抑制细胞增殖、抗炎等活性，但其免疫学作用机制一直鲜有报道。

本研究证实，防己诺林碱可结合DNGR-1上由色氨酸209、谷氨酸225、精氨酸226构成的功能口袋，激活下游Syk-Nox2-活性氧（ROS）信号轴。该通路活化可提升吞噬体膜通透性，促使胞吞抗原转运至细胞质，而这正是胞质途径抗原交叉提呈的核心步骤。

值得注意的是，防己诺林碱仅选择性增强抗原交叉提呈，不会诱导树突状细胞成熟或促炎细胞因子释放，这一特性使其区别于传统免疫佐剂。在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子/白介素4（GM-CSF/IL-4）诱导的树突状细胞中，该药物可特异性上调交叉提呈相关表型；在小鼠黑色素瘤模型中，它还能与树突状细胞免疫疗法、PD-1阻断疗法产生协同作用。

防己诺林碱可增强PD-1阻断疗法的疗效，并促进人DC介导的CD8⁺ T细胞免疫应答（图源自Advanced Science）

本研究证实防己诺林碱是DNGR-1的小分子功能调节剂，建立了通过药物提升树突状细胞抗原加工能力的干预策略，也证明防己诺林碱可作为树突状细胞免疫疗法的潜力候选药物。该研究为优化树突状细胞功能、强效激活抗肿瘤免疫提供了理论与机制支撑，对黑色素瘤及其他免疫治疗敏感型肿瘤的临床转化具有重要参考价值。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76043