尽管非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一，但目前可用的治疗方法大多效果有限，这凸显了阐明其肿瘤发生确切机制的必要性。含Mpr1/Pad1 N末端结构域的蛋白（MPND）是JAMM家族去泛素化酶中的一员。

2026年5月27日，中国药科大学周君和苏州大学李大为共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“MPND Loss Epigenetically Activates TGF-β/SMAD3 Signaling to Drive Tumor Progression and Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer ”的研究论文。该研究发现，MPND在非小细胞肺癌肿瘤组织中频繁缺失，且其表达水平显著下调。低MPND水平与不良临床结局相关，而MPND的缺失会增强非小细胞肺癌细胞的迁移、侵袭能力以及癌症干细胞（CSC）样特性。在机制上，MPND与组蛋白相互作用，从单泛素化的组蛋白H2A K119（H2A K119ub）和H2B K120（H2B K120ub）上移除泛素部分。

MPND的缺失导致这些泛素化标记水平升高，进而引发染色质结构的改变。此外，MPND调控基因转录，其缺失会激活转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD3信号通路。具体而言，敲除MPND会增加SMAD3基因座的H2B K120ub水平及染色质可及性，从而促进转录激活。在小鼠肿瘤模型及非小细胞肺癌患者的临床样本中，MPND的缺失持续触发TGF-β/SMAD3轴的激活，进而促进肿瘤生长和转移。综上所述，这些数据揭示了非小细胞肺癌进展背后的表观遗传学通路，并提示靶向TGF-β/SMAD3轴可能对治疗MPND缺陷型非小细胞肺癌肿瘤特别有效。

肺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，并且仍然是全球范围内癌症相关死亡的主要原因。肺癌在组织学上分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上，并进一步细分为多种组织学亚型，包括肺腺癌（LUAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）、大细胞癌（LCC）和腺鳞癌（ADC）。其中，肺腺癌和肺鳞状细胞癌最为常见，分别约占非小细胞肺癌病例的40%和25%。尽管在早期检测和治疗方面取得了进展，但许多患者在诊断时已处于中晚期，导致总体5年生存率低于20%。

不受控制的肿瘤生长及其继发的转移是癌症相关死亡的主要诱因。在肿瘤进展过程中，上皮性癌细胞失去细胞间粘附，获得运动性和侵袭能力，并采用间充质特征——这一过程被称为上皮-间充质转化（EMT）。上皮-间充质转化使癌细胞能够侵入周围组织并转移至远端部位。此外，癌症干细胞（CSCs）作为肿瘤内的一个微小亚群，具有无限的增殖潜力、自我更新能力、转移能力以及对治疗的抵抗性。获得癌症干细胞样特征（干性）会驱动肿瘤进展和转移。值得注意的是，上皮-间充质转化对癌症干细胞的形成有显著贡献。涉及染色质重塑和基因表达改变的非突变性表观遗传重编程，可促进上皮-间充质转化和癌症干细胞形成，从而促进肿瘤生长和转移。尽管大量研究已将上皮-间充质转化和癌症干细胞与非小细胞肺癌的进展联系起来，但其涉及的确切表观遗传调控机制仍未完全阐明。

图1.全文总结图（摘自Cancer Research ）

由多种细胞类型分泌的转化生长因子-β（TGF-β）在肿瘤微环境中含量丰富。转化生长因子-β同源二聚体与两对膜结合受体，即转化生长因子-β受体1（TGFBR1，I型受体）和转化生长因子-β受体2（TGFBR2，II型受体）结合，导致受体复合物的形成。这种相互作用启动了由转化生长因子-β受体2介导的磷酸化，进而激活转化生长因子-β受体1的激酶活性。活化的转化生长因子-β受体1使SMAD2和SMAD3（SMAD2/3）磷酸化。磷酸化的SMAD2/3复合物随后与SMAD4结合并转位至细胞核，在那里它与转录因子和辅助因子相互作用，以调节靶基因的表达，从而影响多种细胞行为。

相反，SMAD6和SMAD7抑制SMAD2/3的磷酸化，从而抑制转化生长因子-β信号通路的激活。尽管转化生长因子-β信号通路的功能缺失突变有助于非小细胞肺癌的早期发展，但该通路在晚期阶段的持续激活促进了非小细胞肺癌的肿瘤生长、转移和化疗耐药。已知转化生长因子-β/SMAD3轴的激活可在转录水平上调与上皮-间充质转化和癌症干细胞相关的转录因子，从而促进肿瘤复发和转移进展。抗转化生长因子-β疗法在晚期非小细胞肺癌及其他固体肿瘤中已取得令人鼓舞的结果，凸显了该通路的关键作用；然而，在非小细胞肺癌进展过程中，转化生长因子-β信号激活的分子机制仍未完全阐明。

含Mpr1/Pad1 N端结构域的蛋白（MPND）属于去泛素化酶（DUBs）的JAMM家族，是一种在人体组织中广泛表达的金属蛋白酶。人类MPND基因位于第19号染色体上，并产生多种转录本；其中最长的转录本编码一个包含501个氨基酸的蛋白质，该蛋白质依次包含酸性区域1、一个RAMA结构域、酸性区域2和一个MPN催化结构域。体外研究表明，MPND既可以结合6mA修饰的DNA序列，也可以结合未修饰的DNA序列，以及核小体和组蛋白八聚体。已有假设认为，MPN结构域作为一个催化结构域，能够从底物蛋白上移除泛素部分，从而具有去泛素化酶活性。最近的一项研究表明，MPND可使组蛋白H2A K119单泛素化（H2A K119ub）去泛素化，但对其酶活性的实验支持仍然缺乏，并且尚不清楚MPND是否通过调节组蛋白泛素化来调控转录。尽管生物信息学分析将较高的MPND mRNA水平与胃癌的良好预后相关联，但MPND在肿瘤进展中的作用在很大程度上仍未得到探索。

在此，作者证明非小细胞肺癌中MPND的缺失与患者的不良生存率相关。MPND基因敲除可促进非小细胞肺癌细胞的上皮-间充质转化样和癌症干细胞样表型。机制上，MPND直接与组蛋白结合，移除H2A K119ub和单泛素化的H2B K120（H2B K120ub）上的泛素部分。MPND的缺失会提高这两种泛素化修饰水平，导致染色质重塑和SMAD3转录增加，进而激活转化生长因子-β/SMAD3信号通路。在小鼠肿瘤模型和临床非小细胞肺癌样本中，MPND缺失激活了转化生长因子-β/SMAD3轴，促进了非小细胞肺癌的生长和转移。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4336