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Adv Sci：代谢重编程如何“指挥”肠道炎症？李天亮等团队发现STAT3的全新“开关”
- 2026-06-10 09:27:44
- 来源：医药头条
信号转导与转录激活因子 3（STAT3）活化在肠道炎症及肿瘤发生过程中发挥关键作用，但 STAT3 受代谢调控的具体机制尚不明确。
2026年6月1日，山东第二医科大学李天亮、Li Yan、西交利物浦大学吴思晋共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为PRMT1-Mediated LDHA Methylation Drives STAT3 Lactylation to Orchestrate Intestinal Inflammation and Tumorigenesis的研究论文。
本研究发现一条依赖巨噬细胞的甲硫氨酸‑S‑腺苷甲硫氨酸（SAM）‑蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）‑乳酸脱氢酶A（LDHA）‑乳酸调控轴，该通路通过调控STAT3进而影响肠道炎症。
具体而言，SAM可促进巨噬细胞内STAT3第705位酪氨酸（Y705）磷酸化，上调抗炎因子白介素‑10表达。此外，髓系细胞特异性敲除PRMT1基因不仅会抑制STAT3活化，还会加重结肠炎、促进炎症相关肿瘤形成。机制上，PRMT1可在LDHA的R268/R269位点直接发生甲基化修饰，提升LDHA酶活、促进乳酸生成；生成的乳酸继而介导STAT3在K709位点发生乳酸化修饰，使STAT3维持开放构象，利于Y705位点磷酸化。关键的是，靶向抑制K709位点修饰可阻断STAT3活化，进而加剧结肠炎进展。
综上，本研究证实STAT3乳酸化是一种全新翻译后修饰，该修饰串联甲硫氨酸代谢与糖酵解流量以调控肠道炎症，凸显免疫代谢在结肠炎症中的重要地位。
炎症性肠病（IBD）包含溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD），属于慢性炎症性疾病，患病个体罹患结直肠癌的风险升高。信号转导与转录激活因子3（STAT3）在IBD发病机制中居于核心地位，STAT3基因的遗传变异会提升患病易感性。
动物结肠炎模型中，髓系细胞来源的STAT3具备显著抗炎作用，具备重要的靶向治疗研发价值。与此同时，STAT3是肠道上皮细胞存活与增殖的必需分子，而肠道上皮细胞是维持肠道稳态的关键组分。阐明STAT3与IBD之间的调控关联，对开发IBD靶向药物至关重要。
免疫代谢将代谢重编程与过度炎症反应相关联。免疫细胞活化后会发生代谢重塑，表现为葡萄糖摄取增多、糖酵解水平上调。无氧糖酵解生成乳酸，乳酸可调控巨噬细胞功能与固有免疫，发挥免疫调节作用。现有研究证实，乳酸能够介导蛋白乳酸化修饰，该类翻译后修饰可改变蛋白空间构象与生物学功能，进而调控免疫应答与炎症进程。
尽管蛋白乳酸化有望成为新型药物靶点，但其调控STAT3活性的具体机制尚不明确。蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）催化精氨酸残基的甲基化，影响基因表达和信号转导等关键细胞过程。在这些酶中，PRMT1对巨噬细胞功能和先天免疫反应至关重要。然而，其在STAT3激活中的作用尚未完全阐明。
S -腺苷甲硫氨酸经由乳酸代谢调控STAT3活化的机制示意图（图源自Advanced Science）
本研究发现，脂多糖（LPS）刺激后，S‑腺苷甲硫氨酸（SAM）可驱动STAT3活化，二者存在密切调控关系；PRMT1与乳酸脱氢酶A（LDHA）均可促进STAT3激活，促使巨噬细胞分泌IL‑10增多，缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎。
机制研究表明，PRMT1可结合LDHA，并在LDHA第268、269位精氨酸位点催化非对称二甲基化修饰，上调LDHA酶活性、促进乳酸合成；蓄积的乳酸进一步介导STAT3在第709位赖氨酸发生乳酸化修饰，促进其705位酪氨酸磷酸化，最终激活STAT3。
采用转录激活因子（TAT）标记的非乳酸化多肽抑制STAT3乳酸化后，STAT3活化受阻、IL‑10分泌减少，DSS诱导的结肠炎出现加重。上述结果证实，SAM–PRMT1–LDHA–乳酸轴在肠道炎症中参与调控STAT3活化。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202516577
