Adv Sci：抑癌基因的“双重打击”，广州医科大学研究团队发现PANX2如何对肺腺癌发动代谢围剿与免疫警报

2026-06-09 15:27:51
来源：医药头条

肺腺癌（LUAD）是癌症死亡的主要病因之一，目前有效治疗手段有限。二硫化物死亡是一种由二硫应激引发的新型细胞死亡方式，具备良好的靶向价值，但其在 LUAD 中的调控机制尚不明确。

2026年5月29日，广州医科大学Lai Yuxiong、梁雪、Chen Yi共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为PANX2 Suppresses Lung Adenocarcinoma Progression by Inducing Disulfidptosis and Enhancing Antitumor Immunity的研究论文。

本研究证实PANX2是LUAD中的抑癌基因。临床数据显示，肿瘤进展过程中PANX2表达逐渐下调，其低表达与患者不良预后相关。功能研究表明，PANX2过表达可通过两条协同通路诱导LUAD细胞发生二硫化物死亡：（1）通过钙离子依赖的蛋白稳定及核转位过程激活NRF2，上调SLC7A11表达，促进胱氨酸摄取并加快NADPH消耗；（2）抑制G6PD表达，阻碍NADPH再生，削弱胱氨酸清除能力。

上述双重调控作用协同消耗细胞内NADPH，造成胱氨酸蓄积，引发细胞骨架蛋白发生二硫键交联，最终导致肌动蛋白细胞骨架崩解。此外，PANX2可促进细胞外ATP释放，激活免疫细胞表面的P2X7R信号通路，进而增强抗肿瘤免疫细胞浸润。

在人源化小鼠模型中，PANX2过表达能够抑制肿瘤生长；而敲低NRF2、过表达G6PD或阻断P2X7R，均可逆转该抑癌效应。综上，本研究证实PANX2可串联二硫化物死亡与抗肿瘤免疫，发挥抑癌作用，也为LUAD治疗提供了双靶点干预的新策略。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，肺腺癌（LUAD）则为其中最常见的组织学亚型。尽管靶向治疗与免疫治疗已取得诸多突破，但原发性耐药与获得性耐药常会导致治疗失败。这意味着亟需解析LUAD进展背后全新的分子机制，尤其是代谢重编程与异常细胞死亡通路相关机制，这类靶点现已成为肿瘤干预的有效突破口。

二硫化物死亡是近年发现的一种程序性细胞死亡方式，区别于细胞凋亡与铁死亡，其典型特征为异常二硫键生成引发肌动蛋白细胞骨架崩解。肿瘤细胞发生代谢重编程并持续处于氧化应激状态，高度依赖半胱氨酸维持谷胱甘肽（GSH）介导的抗氧化防御体系。

该过程分为两步：首先由溶质载体家族7成员11（SLC7A11）将胱氨酸转运至细胞内，随后细胞利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）将胱氨酸还原为半胱氨酸。因此，肿瘤细胞通常表现出高水平的胱氨酸摄取与还原能力。而这种依赖NADPH的代谢特征，也使肿瘤细胞在应激状态下极易发生二硫化物死亡。

临床分析显示，包括LUAD在内的多种肿瘤组织中二硫化物死亡水平偏低，而瘤内二硫化物死亡水平越高，患者预后越好，抗肿瘤免疫细胞浸润也越显著。尽管二硫化物死亡的研究价值日益凸显，但目前尚不明确LUAD中调控该过程的上游分子，代谢酶与膜通道蛋白在此过程中的相互作用也缺乏深入研究。

缝隙连接蛋白家族包含三种结构相似的跨膜通道蛋白：PANX1、PANX2和PANX3。这类蛋白可在细胞膜上形成寡聚孔道，介导ATP、钙离子Ca²⁺等物质转运，参与细胞内外通讯。已有研究表明，PANX1可调控细胞凋亡与特异性调节剂在疾病及肿瘤治疗中具备应用潜力。

在炎症疾病模型中，通过基因或药物手段抑制PANX1可减轻炎症反应、抑制免疫应答并改善病理表型，说明该家族蛋白兼具调控细胞死亡与免疫调节的双重作用。相较于PANX1，PANX2的功能与作用机制尚不明确，现有研究多集中于其在神经胶质瘤中的抑癌作用，其在肺癌中的功能仍鲜有报道。

PANX2的通道活性可调控钙离子流动与ATP释放，二者均是氧化还原代谢的重要调控因子，能够决定肿瘤细胞对应激性细胞死亡的敏感性；同时，细胞外ATP（eATP）还可调控免疫细胞功能。细胞外ATP属于重要的损伤相关分子模式（DAMP），主要通过P2受体（P2R）激活免疫细胞，其中免疫细胞表面主要的ATP感受器P2X7R可启动炎症反应与细胞毒性应答。

PANX2过表达可通过诱导二硫化物死亡、激活抗肿瘤免疫在体内抑制肿瘤生长（图源自Advanced Science）

基于上述研究背景，本研究围绕PANX2在LUAD中的临床意义、生物学功能及作用机制展开探究，重点分析其对细胞死亡及肿瘤免疫的调控作用。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75662