全球目前有超过5500万人患有痴呆症，其中阿尔兹海默病是最常见的类型，占60%至70%。随着人口老龄化加速，这一数字预计每20年翻一番，到2050年将超过1.5亿；然而，过去二十年里获批用于治疗阿尔兹海默病的药物屈指可数，且大多只能缓解症状，无法延缓疾病进程。近年来，针对β-淀粉样蛋白的抗体疗法取得了突破，但这类疗法成本高昂，且并非所有患者都适用，因此，科学界仍在寻找更多能够调动大脑自身防御能力的策略。

近日，发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“The PM20D1-OLE pathway induces microglia rewiring to ameliorate Alzheimer disease”的研究报告中，来自西班牙国家研究委员会等机构的科学家们通过研究找到了一种实验性小分子，其能“重编程”大脑中的免疫细胞—小胶质细胞，让这些原本在阿尔兹海默病病程中逐渐“失能”的细胞重新活跃起来，主动包围并限制β-淀粉样蛋白斑块从而减轻其毒性。

这项研究的起点是一个名为PM20D1的基因，近年来，全基因组关联研究已经将该基因与Alzheimer’s病风险联系起来，但具体机制尚不清楚。研究人员发现，由PM20D1衍生出的一种小分子—N-油酰亮氨酸（简称OLE），是关键的“操作指令”。在两种阿尔兹海默病动物模型中，给予OLE治疗后，小胶质细胞与β-淀粉样蛋白斑块的接触显著增加，斑块体积变小、数量减少、毒性降低。与此同时，动物的认知功能得到了改善，神经保护作用增强。

为了搞清楚OLE到底是怎么工作的，研究人员设计了一系列从简单到复杂的实验。他们首先使用了一种基因改造的线虫（秀丽隐杆线虫），这种线虫被人为转入β-淀粉样蛋白基因，会出现蛋白质聚集和运动能力下降。结果发现，OLE处理后的线虫，蛋白聚集减少，活动能力恢复。这说明OLE本身就具有一定的抗毒性作用。

随后，研究人员在阿尔兹海默病小鼠模型中进行了为期三个月的OLE给药实验。治疗结束后，小鼠在记忆测试中的表现明显优于未治疗组，脑内的β-淀粉样蛋白斑块也显著减少。为了看清哪些细胞在响应OLE，研究人员对数千个单个细胞进行了转录组分析。结果显示，小胶质细胞是受OLE影响最显著的细胞类型。这些细胞在OLE处理后，重新激活了与β-淀粉样蛋白清除相关的基因程序，并且恢复了向斑块迁移和包裹斑块的能力。

研究者Victoria Pozzi打了个比方：“单细胞分析让我们确定，小胶质细胞是对治疗反应最强的细胞。随后我们观察到，这种分子帮助这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动，更好地限制疾病相关的损伤。”在细胞培养实验中，研究人员进一步验证：OLE处理过的小胶质细胞，向β-淀粉样蛋白沉积物迁移并清除它们的能力明显增强。而在神经元培养体系中，当神经元暴露于类似阿尔兹海默病的应激条件时，OLE同样提高了神经元的存活率，提示它可能还具有直接的神经保护作用。

研究者表示，这项研究揭示了一种源于PM20D1的小分子OLE，能够通过“重编程”小胶质细胞的功能状态来对抗阿尔兹海默病病理，而不是简单地清除所有免疫反应。小胶质细胞在阿尔兹海默病病程中扮演着双刃剑的角色—早期它们帮助清除斑块，晚期则可能因慢性炎症而加剧损伤。OLE的策略不是消灭这些细胞，而是让它们回归到一种更具保护性的“围堵”模式。

值得一提的是，研究人员还在人类阿尔兹海默病患者的大脑中找到了PM20D1和OLE介导的小胶质细胞与斑块相互作用以及神经保护的证据。这意味着，该机制并非只在实验动物中存在，在人体中也可能保留。目前，这项研究的成果已经申请了两项欧洲专利。研究者强调，这并非意味着OLE马上就能成为药物，但它提供了一个清晰的分子起点和明确的生物学机制，为未来开发能够调动大脑自身免疫系统来对抗阿尔兹海默病的药物开辟了新的方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pozzi-Ruiz, V., Giner de Gracia, A., Glauser, L. et al. The PM20D1-OLE pathway induces microglia rewiring to ameliorate Alzheimer disease. Cell Death Dis (2026). doi：10.1038/s41419-026-08791-1