脑出血（ICH）是一种高发病率和高死亡率的常见神经系统疾病。传统治疗方法主要为手术干预。然而，这些手术方式存在诸多缺陷，包括创伤大、恢复期长以及潜在的并发症风险。因此，迫切需要寻找更有效、更安全的治疗策略。近年来，间充质干细胞（MSCs）作为一种有前景的治疗方案，在脑出血治疗中展现出巨大潜力。

脂肪间充质干细胞（ASCs）在治疗脑出血方面具有多项优势。首先，获取ASCs相对简便且对供体创伤小，通过简单的抽脂术即可获得大量细胞，有利于其临床应用。其次，ASCs具有强大的多向分化能力，能分化为神经元、胶质细胞及其他神经系统相关细胞，从而显著促进神经修复。

此外，ASCs能够分泌多种神经营养因子，增强内源性神经干细胞的活化和神经元存活，进而改善神经功能。ASCs还具有免疫调节特性，有助于减轻炎症反应，并最大程度减少脑损伤后继发性损伤。因此，本研究选择ASCs进行深入探讨。

图1.FGF21增强了老龄ASCs的神经分化潜能（摘自Autophagy）

然而，ASCs在脑出血治疗中的应用受到多种因素限制，包括脑出血患者的年龄以及预处理细胞扩增导致的体外传代次数增加，两者均可引发ASCs衰老。研究表明，ASCs的生物学特性随年龄增长而改变，导致其增殖能力和分化潜能下降，这可能影响其临床治疗效果。此外，体外传代次数的增加也会导致干细胞衰老，削弱其治疗效能。因此，必须使衰老的ASCs恢复活力，以提高其在脑出血治疗中的有效性和安全性。

巨自噬/自噬通过形成自噬体并继发与溶酶体融合，清除受损或多余的细胞器、蛋白质聚集体及入侵病原体，在细胞降解中发挥关键作用。自噬通量涵盖了从自噬体形成、与溶酶体融合到最终降解的完整过程。自噬通量的效率对于维持细胞稳态和整体健康至关重要。

作为一种降解和回收受损细胞器及蛋白质的基本细胞过程，自噬通常随年龄增长而减弱，尤其在衰老细胞中更为明显。研究表明，刺激自噬可缓解衰老表型，提示增强自噬通量可能使衰老细胞恢复活力。

近期研究显示，TFE3（转录因子E3）是调控自噬及溶酶体生物合成相关基因表达的关键因子，并通过调节自噬相关基因的表达影响细胞衰老。TFE3属于小眼畸形相关转录因子（MiT）家族，在调节自噬和溶酶体生物合成中至关重要，这些过程对细胞代谢、能量稳态及应激反应至关重要。

值得注意的是，最新证据表明，TFE3的核转位可激活自噬相关基因的表达，从而增强自噬体形成和溶酶体融合。因此，促进TFE3核转位，进而刺激自噬通量，可能是使ASCs恢复活力的有效策略。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种属于FGF家族的内分泌激素，主要由肝脏分泌，并展现出广泛的代谢功能。FGF21在调节葡萄糖和脂质代谢中起关键作用，也被认为是延缓衰老过程的潜在因子。值得注意的是，近期研究发现FGF21能够刺激自噬。因此，作者假设FGF21可能通过增强ASCs的自噬通量，该过程由促进TFE3核转导介导，从而使ASCs恢复活力。

在本研究中，作者通过ASCs自然传代建立了体外细胞衰老模型。研究结果表明，FGF21显著减轻了这些衰老ASCs的衰老表型。值得注意的是，FGF21通过促进TFE3核转位，增强了衰老ASCs中的自噬通量。该效应部分由FGFR1-SIRT1-MTOR信号通路介导。此外，作者评估了经FGF21处理的ASCs在急性脑出血大鼠模型中的治疗潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2669987