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PNAS：给“冷肿瘤”装上免疫“加热器”，中国药科大学乔海石等团队开发新型水凝胶，可逆转免疫治疗耐药
- 2026-06-03 11:27:50
- 来源：医药头条
免疫检查点阻断（ICB）耐药性通常源于免疫“冷”肿瘤，其特点是富集具有抑制功能的髓系细胞。既往研究提示NOD2信号在抗肿瘤免疫以及ICB反应调控中具有重要作用，但如何在肿瘤内部实现对该通路的高效、持久激活仍然存在限制。
2026年5月19日，中国药科大学乔海石，成都医学院任科和伊利诺伊大学Xingmei Chen共同通讯在PNAS在线发表题为A BCG hydrogel enables localized NOD2/STING activation to overcome resistance to immune checkpoint blockade的研究论文。
该研究通过对结直肠癌进行单细胞转录组分析，鉴定出一类NOD2高表达的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群，该亚群富集炎症及免疫激活相关程序。为在治疗上利用这一状态，作者设计了一种可注射的含锰海藻酸盐水凝胶（MHY@PBCG），其中封装了聚精氨酸修饰的卡介苗（BCG），用于在肿瘤内持续递送，并在巨噬细胞中局部协同激活NOD2与STING信号通路。
聚精氨酸促进巨噬细胞对BCG的摄取，而Mn²⁺则稳定水凝胶结构并增强STING信号激活。局部给药MHY@PBCG后，肿瘤相关巨噬细胞被重编程为M1样表型，炎症因子及干扰素相关通路显著上调，使原本免疫“冷”肿瘤转变为免疫“热”肿瘤，并在多种模型中恢复了抗PD1治疗的敏感性。机制上，NOD2与STING的协同激活形成了一个自我强化的炎症正反馈回路，将巨噬细胞重编程与下游T细胞介导的抗肿瘤免疫连接起来。
这些结果表明，通过靶向巨噬细胞并在肿瘤局部构建免疫激活微环境，可以有效克服免疫检查点治疗耐药性。
免疫检查点阻断（ICB）已彻底改变癌症治疗，但由于肿瘤微环境常常缺乏有效抗肿瘤免疫所需的炎症信号，其在许多实体瘤中的持久应答仍然有限。这类免疫“冷”肿瘤通常富集抑制性髓系细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAM），它们会抑制T细胞的启动与效应功能。
针对模式识别受体（包括Toll样受体和STING）的激动剂已在临床前模型中显示出通过促进肿瘤炎症和淋巴细胞浸润而增强疗效的潜力。然而，其临床转化受到系统性炎症毒性、作用短暂以及难以在抑制性肿瘤内维持免疫重编程等问题的限制。
核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）是一种识别细菌胞壁成分胞壁酰二肽（muramyl dipeptide）的胞质传感器，已被证明与癌症免疫治疗相关。既往研究表明，微生物群来源的肽聚糖片段可通过NOD2增强免疫检查点阻断疗效，随后合成NOD2激动剂也被报道可增强免疫检查点治疗效果。
更近期的一项研究分析接受抗PD-1/PD-L1治疗的转移性非小细胞肺癌患者，发现NOD2功能缺失的遗传变异在无应答者中富集。与此同时，多项关于BCG或纳米生物制剂诱导的NOD2介导“训练性免疫”的研究进一步强调了髓系细胞重编程在提升免疫检查点疗效中的重要性。
然而，这些研究主要支持的是NOD2激活或微生物刺激所引发的全身性或骨髓层面的先天免疫重塑。如何在非膀胱实体瘤中实现局部、持续且安全的NOD2激活仍不清楚，这一问题具有重要转化意义，因为全身性先天免疫激活可能带来脱靶毒性，而缺乏递送“储库”的局部给药则可能限制肿瘤内停留时间和暴露。
图1.MHY @ PBCG 介导的TAM中NOD2与sting信号通路激活示意图，用于克服对 αPD1 疗法的耐药性（摘自PNAS）
在此，作者通过结直肠癌的单细胞转录组分析鉴定出一种NOD2高表达的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群，其富集炎症及免疫激活程序，提示肿瘤内NOD2激活与促炎巨噬细胞状态密切相关，并具有潜在治疗价值。
为利用这一状态，作者设计了一种可注射的含锰海藻酸盐水凝胶系统，负载聚精氨酸修饰的卡介苗（MHY@PBCG），用于在肿瘤内实现持续递送并局部协同激活TAM中的NOD2与STING信号通路。在该设计中，聚精氨酸促进BCG被TAM摄取，从而增强NOD2信号触发；Mn²⁺则稳定水凝胶结构并放大STING通路激活效应。
基于该平台，作者发现局部NOD2/STING协同激活能够将TAM重编程为促炎表型，将“冷”肿瘤转化为免疫炎症型肿瘤，并恢复其对抗PD-1治疗的敏感性。因此，本研究建立了一种基于生物材料的策略，通过在TAM中实现局部且持续的NOD2/STING激活来克服免疫检查点阻断耐药。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2531588123
