肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。既往晚期HCC的系统性治疗主要依赖受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（索拉非尼和仑伐替尼），但其疗效并不普遍或持久。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑了HCC的治疗格局，并显著延长了患者生存期。

然而，尽管治疗取得了重大进展，大多数晚期HCC患者仍面临治疗抵抗和疾病进展的问题。

缺氧是实体瘤的关键特征，定义为氧张力低于生理水平。在肝癌中，缺氧通过重编程代谢并诱导癌细胞和基质细胞进入静止状态，从而促进肿瘤进展和治疗抵抗。因此，理解肿瘤细胞如何利用这种重编程来在缺氧环境中生存，对于识别新的治疗靶点至关重要。缺氧还促进对铁死亡（ferroptosis）的抵抗，铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡通路，与癌症免疫治疗和肿瘤抑制的相关性日益增加。

铁死亡是一种独特的程序性细胞死亡通路，由不受控制的脂质过氧化驱动，最终导致细胞膜破裂。胱氨酸-谷氨酸反向转运体（System xc⁻）/谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴是铁死亡的核心调控元件，通过将脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇来抑制铁死亡的发生。因此，阻断GPX4正成为一种有前景的癌症治疗策略。

图1.全文总结图（摘自Molecular Cell）

作为一种硒蛋白，GPX4的合成效率低下且能量消耗巨大。半胱氨酸（胱氨酸）的可利用性通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）促进GPX4的翻译，而低硒状态则会导致核糖体在UGA密码子处停滞，从而形成对铁死亡的治疗脆弱性。

除了这些依赖于营养物质的机制外，富含鸟嘌呤序列的结合因子1（GRSF1）能以环境依赖的方式上调GPX4的翻译，这一点在胚胎脑发育过程中已有证实。然而，调控GPX4合成的机制仍未完全阐明。

与此相关的是，长链非编码RNA（lncRNA）是指长度超过200个核苷酸、蛋白质编码能力有限的转录本。尽管已有超过16,000个人类lncRNA被注释，但仅有少数被深入研究，并揭示了它们与mRNA、DNA和蛋白质相互作用的能力。许多lncRNA研究聚焦于癌症领域，其中lncRNA可作为癌基因或抑癌基因，或兼具两者功能，使其成为新兴的生物标志物和治疗靶点。

目前，仅有少数lncRNA被发现调控铁死亡：lncRNA-HMG和P53RRA通过调节p53稳定性来调控铁死亡，而lncFAL和缺氧诱导的PMAN分别通过稳定FSP1和增强SLC7A11 mRNA的稳定性来抑制铁死亡。然而，目前尚未发现直接调控GPX4的lncRNA。

在本研究中，作者对缺氧条件下被激活的lncRNA进行了探究，鉴定出一种缺氧诱导的lncRNA，命名为SHIELD（缺氧诱导脂质过氧化与细胞死亡的抑制因子）。该lncRNA在HCC细胞中由缺氧诱导因子1α（HIF-1α）上调，并表现出促肿瘤特性。作者的研究结果表明，SHIELD通过抑制铁死亡来驱动HCC增殖。

作为一种分子支架，SHIELD促进GRSF1与GPX4 mRNA 5′非翻译区（5′ UTR）之间的相互作用，从而增强GPX4蛋白的翻译。重要的是，抑制SHIELD可增加HCC细胞对索拉非尼治疗的敏感性，这凸显了其作为改善HCC治疗结局的潜在治疗靶点。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00280-7