瘙痒是一种独立的躯体感觉模式，具有难以治疗的特点，在全球范围内影响超过15%的人群，并且与多种神经精神并发症具有较高共病率，例如睡眠障碍、焦虑障碍以及抑郁状态。感觉神经元中多种分子介质已被证实参与瘙痒调控，包括胃泌素释放肽受体（GRPR）、Mas相关G蛋白偶联受体、瞬时受体电位通道A1（TRPA1）以及生长抑素。

最新机制研究进一步揭示了瘙痒病理过程中存在神经–免疫交互作用，其中已鉴定的关键信号通路包括JAK/STAT、阿片受体、IL31RA/OSMRβ以及2型免疫轴。尽管这些分子靶点在抗瘙痒治疗中展现出潜力，但针对慢性瘙痒开发精准治疗手段仍然十分困难。

皮肤成纤维细胞对于维持皮肤结构完整性至关重要，包括表皮、毛囊以及汗腺等结构。近期研究揭示了真皮成纤维细胞在不同皮肤层（乳头层与网状层）中的多样性与可塑性。这种可塑性使其在创伤修复、皮肤衰老以及肿瘤发生中发挥多种功能。

成纤维细胞还可调控皮肤免疫反应，并参与多种自身免疫疾病，如关节炎、系统性硬化症、白癜风和银屑病。然而，目前关于成纤维细胞在瘙痒调控中的作用仍然十分有限。单细胞RNA测序研究显示，在瘙痒性结节性痒疹患者皮肤中COL11A1⁺成纤维细胞亚群显著富集。

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）介导的成纤维细胞激活被认为参与特应性皮炎中的瘙痒发生机制。但成纤维细胞介导躯体感觉调控，尤其是其在瘙痒发生中的具体分子机制仍未完全阐明。

图1.真皮成纤维细胞相关瘙痒中FGFR1–ETV1–CXCL1信号通路的示意图（摘自PNAS）

在哺乳动物中，成纤维细胞生长因子（FGF）家族可分为五个亚家族：FGF1亚家族（FGF1、FGF2）、FGF4亚家族（FGF4、FGF5、FGF6）、FGF7亚家族（FGF3、FGF7、FGF10、FGF22）、FGF8亚家族（FGF8、FGF17、FGF18）以及FGF9亚家族（FGF9、FGF16、FGF20）。

FGF及其受体FGFR在发育、代谢和组织稳态中发挥关键作用。FGF/FGFR信号失调与多种皮肤疾病及肿瘤发生密切相关。经典FGF/FGFR信号通路主要通过MAPK、PI3K-AKT以及STAT等通路介导。ETS变体转录因子（ETV）1、4和5已被证明在晶状体发育过程中受FGFR信号调控。

在皮肤成纤维细胞中，ETV1是FGF2信号调控的重要因子，可促进巨噬细胞浸润及肿瘤细胞增殖。此外，越来越多证据提示FGF13可能通过与TRPV1及Nav1.7离子通道相互作用参与瘙痒调控。然而，FGF/FGFR下游信号在瘙痒发生中的具体病理机制仍然知之甚少。

本研究首次报道真皮成纤维细胞中存在FGFR1–ETV1–CXCL1信号轴，该轴在机制上调控致痒信号的产生。通过急性切口损伤和慢性博来霉素（BLM）处理小鼠瘙痒模型，作者证明ETV1信号在成纤维细胞相关瘙痒中的关键作用。通过化学遗传学方法对真皮成纤维细胞进行激活与抑制，直接证实其在瘙痒调控中的功能。

进一步发现多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）调控ETV1的核转位，从而驱动FGF2介导的成纤维细胞激活。针对FGFR1、ETV1及CXCL1的药理学抑制剂均可有效减轻成纤维细胞相关瘙痒。最后，在真皮成纤维细胞中特异性敲除ETV1的小鼠中验证其在CXCL1产生及瘙痒发生中的关键作用。

研究结果揭示了一条成纤维细胞介导瘙痒调控的新信号通路，并提示成纤维细胞功能异常与躯体感觉疾病之间存在重要病理关联。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2536661123