Sci Adv：西安交通大学张保军等团队发现TH17细胞的“总开关”，核解旋酶Dhx9调控自身免疫疾病关键通路

2026-06-02 11:27:47
来源：医药头条

辅助性T细胞17（TH17）谱系受经典转录因子调控，并在小鼠和人类自身免疫性疾病的发病过程中发挥关键作用。然而，这一转录程序的精确调控机制仍未得到充分阐明。

2026年5月15日，西安交通大学张保军，张明真，雷磊和深圳大学Yong Zhao共同通讯在Science Advances 在线发表题为Helicase A determines the transcription program of TH17 lineage differentiation and autoimmunity的研究论文。

该研究发现，在自身免疫性疾病进展过程中，核解旋酶Dhx9的表达与TH17谱系呈正相关。在T细胞中条件性敲除Dhx9可显著抑制TH17分化，并改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和类风湿关节炎（RA）小鼠模型中的疾病症状。

机制研究表明，Dhx9对于增加Rorc和Il17基因位点的染色质可及性至关重要，从而促进经典转录因子SMAD2、SMAD3、信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）以及干扰素调节因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）的结合，以驱动这两个TH17核心特异性基因的转录。作者还鉴定出Nono是一种此前未被描述的TH17分化调控因子，其功能依赖于与Dhx9的相互作用。

同时，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）–STAT3信号通路通过上调Dhx9表达促进TH17细胞分化。作者进一步鉴定出Dhx9的一种潜在小分子抑制剂石榴皮鞣花单宁（punicalagin），其能够有效抑制TH17分化和EAE疾病进展。

这些研究结果揭示了一种调控TH17谱系决定转录程序的机制，并突出了其在自身免疫性疾病干预中的治疗潜力。

T辅助17(TH17)细胞是CD4+T细胞的主要亚群之一，参与多种自身免疫性疾病的发生，包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)和1型糖尿病(T1D)，同时也在维持黏膜完整性方面发挥保护作用。TH17细胞的特征是产生一组特异性细胞因子，包括白细胞介素-17A(IL-17A，也称为IL-17)、IL-17F、IL-21和IL-22。

TH17细胞异常分化和积累会导致过度炎症反应，从而推动自身免疫疾病的发生和进展。IL-17A细胞因子主要通过招募中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞至炎症部位，并刺激中性粒细胞和巨噬细胞产生包括白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在内的促炎细胞因子，从而促进炎症反应。

研究表明，在动物模型中，通过遗传方式阻断TH17细胞分化能够阻止自身免疫疾病的发展和进程。尽管中和IL-17A或TNF-α、IL-6等炎症细胞因子能够暂时缓解疾病症状，但无论在小鼠模型还是临床环境中，疾病频繁复发和治疗无反应现象仍然普遍存在。

由于TH17细胞不仅分泌IL-17A，还会分泌一系列其他促炎细胞因子，因此单独靶向某一种效应细胞因子可能难以获得理想效果。因此，阐明调控TH17细胞分化的分子机制，对于寻找有效的长期治疗策略仍至关重要。

TH17细胞由受到T细胞受体(TCR)刺激的CD4+T细胞在IL-6和转化生长因子-β1(TGF-β1)存在条件下诱导形成。维甲酸相关孤儿受体γt(RORγt)是决定TH17细胞谱系特异性的核心转录因子。IL-6通过激活信号转导与转录激活因子3(STAT3)发挥作用，而TGF-β1则通过SMAD2/3发挥作用。

STAT3和SMAD2/3可结合Rorc启动子以及不同顺式调控元件——保守非编码序列6(CNS6)和CNS9——从而调控其转录。此外，STAT3和SMAD2/3还可直接结合并激活Il17a启动子。干扰素调节因子4(IRF4)和ATF样碱性亮氨酸拉链转录因子(BATF)也可通过依赖或非依赖RORγt的机制参与TH17细胞分化。

BATF通过拮抗STAT5介导的Ets1-Runx1复合物向TH1细胞和调节性T细胞(Treg)特异基因位点的募集，从而稳定TH17细胞分化。除这些经典调控因子外，EGR2-CCR6、USP1-TAZ、STAT3-SET9/SETD1以及RORα-RORγt等多个信号轴也被发现参与TH17细胞分化。然而，这些转录程序如何被精确协调以共同调控TH17谱系决定，目前仍不清楚。

图1.说明Dhx9协调TH17转录程序并促进自身免疫性疾病发展的示意图模型（摘自Science Advances）

Dhx9是一种核酸感受器，可诱导先天免疫反应，同时作为一种ATP依赖性RNA解旋酶A(RHA)，参与调控基因转录、DNA复制、翻译、RNA加工与运输以及基因组稳定性。例如，Dhx9能够识别病原RNA，并通过IPS-1依赖机制激活核因子κB(NF-κB)和IRF3，从而促进髓系树突状细胞产生Ⅰ型干扰素(IFNs)和促炎细胞因子。

Dhx9还可协助NLRP9b感知短双链RNA(dsRNA)，促进炎症小体组装，并触发gasdermin D介导的细胞焦亡，从而抵抗肠道上皮细胞中的轮状病毒感染。

除了作为胞质dsRNA感受器外，Dhx9还可通过与其他蛋白相互作用，作为转录因子或共激活因子调控基因表达和蛋白活化。例如，Dhx9能够直接结合Id2启动子调控其转录，促进效应CD8+T细胞分化；其还能够与STAT1相互作用，促进干扰素刺激基因(ISGs)转录，提高对RNA病毒感染的抵抗能力。

此外，Dhx9还可与NF-κB结合，并促进RNA聚合酶Ⅱ(RNAPII)募集至NF-κB结合位点，从而增强DNA病毒感染时炎症细胞因子的产生。Dhx9对于正常TCR信号传导也至关重要，其可通过促进LCK介导的ZAP70磷酸化，保护CD8+T细胞免于凋亡。尽管Dhx9具有这些多样化功能，但其是否以及如何通过解旋酶活性调控CD4+T细胞谱系分化仍然未知。

在本研究中，作者观察到在患者和小鼠自身免疫疾病进展过程中，CD4+T细胞中的Dhx9表达持续上调。T细胞特异性Dhx9缺失小鼠表现出实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和RA症状明显缓解，并伴有IFN-γ+和IL-17A+CD4+T细胞比例下降。体外实验进一步证实，Dhx9缺失显著削弱TH17细胞分化。

机制研究显示，Dhx9通过其解旋酶活性调节染色质可及性，促进经典因子SMAD2、SMAD3、STAT3和/或IRF4与Il17a和Rorc基因位点结合，从而促进其转录。此外，作者发现Dhx9还作为Nono的结合伙伴和共激活因子发挥作用，而Nono同样参与TH17细胞分化。

IL-6-STAT3信号通路通过上调Dhx9表达促进TH17细胞分化。值得注意的是，作者鉴定出一种潜在Dhx9小分子抑制剂石榴鞣花素(punicalagin)，其能够有效抑制小鼠和人源细胞中的TH17细胞分化，同时缓解小鼠EAE疾病进展。

综上，作者研究揭示了一种此前未知的协调TH17谱系决定转录程序的机制，并为自身免疫疾病的有效治疗提供了潜在分子靶点。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb9679