免疫检查点阻断疗法（ICB）已在多种癌症中取得突破性临床疗效。但受抗原呈递树突状细胞（DC）与细胞毒性T细胞匮乏的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）影响，原发性及获得性耐药普遍存在，实际治疗效果受限。将免疫抑制型TME重塑为免疫应答状态，仍是肿瘤临床领域的一大难题。

现阶段激活肿瘤微环境的手段，多依托蒽环类药物、放疗等细胞毒性方式诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。这类方式造成细胞损伤死亡，促使肿瘤抗原与损伤相关分子模式（DAMPs）被动释放，进而启动免疫应答。但ICD释放抗原与危险信号，也会释放TGF-β、IL-10等因子，诱发免疫耐受，助力肿瘤免疫逃逸。鉴于ICD存在缺陷，临床亟需挖掘全新胞内靶点，实现精准高效的免疫激活。

此前研究利用果蝇肠道干细胞（ISC）开展全基因组RNA干扰筛选，筛选出一批特异性调控干细胞死亡的基因。敲低Arf1通路等相关基因，会引发非细胞自主性的类无菌免疫协同细胞死亡（CCD）。受损肠道干细胞不会自主凋亡，而是释放危险信号激活邻近巨噬细胞样肠上皮细胞（EC），进而反向杀伤受损干细胞。

后续研究发现，部分同源基因在肿瘤干细胞（CSC）中具备特异性作用。敲除这类基因可引发肿瘤干细胞细胞器应激衰老级联反应，释放危险信号，激活抗肿瘤免疫，介导非细胞自主性肿瘤干细胞死亡。

最终细胞通过外泌体、线粒体衍生胞外囊泡（MDEV）释放免疫调控因子与肿瘤抗原，重塑微环境并触发全身性肿瘤清除效应。除Arf1外，其余筛选所得基因部分已发表，部分处于投稿阶段。这种从果蝇到哺乳动物的转化研究思路，证实果蝇肠道干细胞筛选体系可高效发掘进化保守的肿瘤固有免疫抑制因子。

初筛候选基因中，无脊椎动物Cirl基因是哺乳动物黏附性G蛋白偶联受体ADGRL1的同源基因，该基因同样显著调控CCD进程。黏附性G蛋白偶联受体（aGPCR）家族胞外区结构庞大，含自水解GAIN结构域，在细胞黏附与信号传导中发挥重要作用。

家族内ADGRL4（ELTD1）可通过JAK/STAT/HIF-1α通路调控肿瘤血管生成与胶质母细胞瘤进展，促进血管萌芽。ADGRL1经典功能集中于神经系统，通过跨突触结合Teneurins与FLRTs，参与突触形成与稳态维持。该基因在多种实体瘤中高表达且与不良预后相关，但其神经外功能，尤其是通过CCD调控肿瘤固有免疫的作用，仍尚不明确。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究证实ADGRL1是强效的肿瘤固有免疫抑制因子。敲除ADGRL1可触发CCD反应，释放游离GSK3β，抑制Wnt/β-catenin信号通路，激活I型干扰素（IFN）/JAK/STAT通路。

信号通路重塑可促进核心免疫调控因子Decorin（DCN）分泌，该蛋白经由RAGE受体激活cDC1，最终形成空间排布有序的cDC1-CD8⁺T细胞作用枢纽，提升肿瘤对ICB治疗的敏感性。

研究同时筛选出靶向ADGRL1的新型小分子化合物，可复刻该免疫活化表型，为依托CCD开展肿瘤免疫治疗提供转化研究方向。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117409