Science子刊：王兰/孙晓建锁定白血病治疗新靶点

2026-05-14 12:27:49
来源：医药头条

白血病是一种复发率高且患者预后差的恶性肿瘤。因此，迫切需要探索新的治疗靶点，这些靶点应在白血病发生中发挥关键作用，但对正常造血细胞影响甚微。

2026年5月6日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰及上海交通大学孙晓建共同通讯（中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生刘平，中国科学院上海药物研究所研究员张素林，中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生陈冰怡、博士后常彬河、博士毕业生蒋奕伦及李西亚为该论文共同第一作者）在Science Translational Medicine 在线发表题为Targeting RBPMS selectively eliminates FOXO1-mediated stem cell signatures in mouse models of acute myeloid leukemia的研究论文。

该研究表明，在急性髓系白血病（AML）中高表达且与不良预后相关的多聚腺苷酸结合蛋白（RBPMS），在白血病发生中发挥关键作用。作者的研究显示，抑制RBPMS可抑制白血病起始细胞（LICs）的自我更新及白血病进展，但对正常造血过程影响较小。

机制上，RBPMS招募N6-甲基腺苷（m6A）识别蛋白胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3），后者以m6A依赖性方式促进叉头盒蛋白O1（FOXO1）mRNA的稳定性。此外，RBPMS通过直接结合FOXO1并促进其调控的糖酵解过程，进而推动白血病进展。过表达FOXO1可逆转RBPMS抑制所诱导的白血病细胞及小鼠模型表型。

作者还设计了一种RBPMS特异性抑制剂，该抑制剂在AML患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出治疗效果。因此，作者强调RBPMS是白血病治疗中一个有前景的药物靶点。

白血病是一种由造血干细胞或祖细胞突变引起的恶性赘生性疾病，其特征为造血功能紊乱，表现为克隆性扩增增强及分化异常。化疗耐药且无法被清除的白血病起始细胞（LICs）最终导致急性髓系白血病（AML）的复发。接受标准化疗的老年AML患者5年生存率仅为11%。因此，进一步探索AML的潜在发病机制可能为其提供新的治疗策略。

具有多重剪接功能的RNA结合蛋白（RBPMS）属于含有单个RNA识别基序（RRM）的RNA结合蛋白（RBPs）家族，被认为参与mRNA加工（6-11）及mRNA转运的调控。RBPMS通过下调激活蛋白-1转录因子亚基（AP-1）的靶基因或激活细胞周期负调控因子，从而抑制实体瘤细胞的增殖。

然而，RBPMS在白血病中的功能尚不明确。此外，在表达Runt相关转录因子1-八-二十-一（RUNX1-ETO）的造血干细胞/祖细胞（HSPCs）中，RBPMS的mRNA表达水平升高；作者的RNA测序（RNA-seq）分析显示，敲低RUNX1-ETO可导致AML细胞中RBPMS转录本减少。

图1.RBPMS的药理抑制作用（摘自Science Translational Medicine）

肿瘤细胞主要依赖效率相对较低的糖酵解来满足其能量需求，这一现象被称为“瓦博格效应”。近期对AML的代谢研究证实，葡萄糖代谢对白血病的发生与发展至关重要，并伴随葡萄糖代谢特性的改变及核心糖酵解酶的异常表达。因此，靶向葡萄糖代谢系统成为临床肿瘤治疗中一种有吸引力的策略。然而，RBPs如何调控白血病中的糖酵解过程仍大多未知。

在本研究中，作者重点探讨了RBPMS在白血病中的功能作用及其分子机制。简而言之，作者发现与健康人群相比，AML患者中RBPMS的表达水平更高，且该表达水平预示着AML的不良预后。此外，作者发现敲低RBPMS可抑制AML细胞系的增殖。Rbpms是RUNX1-ETO9a或核孔蛋白98和96前体-同源框D13（NUP98-HOXD13）（NHD13）驱动的白血病发生所必需的，但对正常造血过程影响甚微。

在机制上，RBPMS协同招募胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3），以促进叉头框蛋白O1（FOXO1）的表达，而FOXO1参与白血病干细胞（LSCs）的葡萄糖代谢重编程及自我更新。此外，作者设计了一种RBPMS抑制剂，该抑制剂可干扰RRM结构域与其靶标的结合。

作者发现在AML患者来源异种移植（PDX）模型中，该RBPMS抑制剂可延缓白血病进展，并影响原代AML细胞的自我更新能力。该研究结果表明，RBPMS是白血病中一个潜在的重要治疗靶点。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv8951