酒精相关性肝病（ALD）是全球发病率和过早死亡的主要原因之一。戒酒仍是治疗酒精相关性肝病最有效的手段；但部分重症患者即便严格戒酒，病情仍可能持续进展，且目前临床有效治疗手段十分有限。因此，临床上亟需开发针对酒精相关性肝病更有效的治疗策略。人体肠道内的细菌生态系统，存在肠道微生物群与宿主之间复杂且动态的共生关系。共生菌、益生菌及致病菌分泌产生的细胞外纳米囊泡（NPs），在调控肠道微生物共生稳态与宿主健康中发挥关键作用。

这类细菌源纳米囊泡多呈球形，可包裹多种遗传物质，同时携带蛋白质、肽聚糖、细胞膜组分及各类代谢物。现有研究表明，微生物源纳米囊泡可作为天然信号效应分子，通过在组织间转运内容物，介导微生物群落内部、以及微生物与宿主细胞之间的信息交流。

饮酒会诱发肠道菌群失调，进而推动酒精相关性肝病的发生与进展。肠道菌群失调会导致肠道屏障功能受损，促使细菌组分及细菌源纳米囊泡从胃肠道易位至肝脏。致病性大肠杆菌、溶血素阳性粪肠球菌已被证实可诱发重症酒精性肝炎，并升高患者死亡风险。但肠道菌群紊乱产生的细胞外纳米囊泡在酒精相关性肝病进展中的作用，仍有待进一步深入研究。

肠道屏障受损后，细菌及细菌源纳米囊泡可进入循环系统或淋巴系统，并经门静脉侵入肝脏。库普弗细胞（KCs）是肝脏中数量最多的巨噬细胞群体，可清除血液中的病原体，是阻止病原体进一步扩散的重要第二道防线。

肝脏中表达免疫球蛋白超家族补体受体（Vsig4/CRIg）的KC细胞，是一类至关重要的固有免疫细胞，负责吞噬清除循环中的病原体。该类细胞主要依赖补体C3介导的调理作用，高效清除经门静脉入肝的肠道微生物及微生物源纳米囊泡。然而，Vsig4阳性库普弗细胞能否通过清除微生物源纳米囊泡，抑制酒精性肝炎症及肝脂肪变性的发生发展，目前尚不明确。

已有多项研究证实益生菌对酒精相关性肝病具有治疗潜力，但益生菌发挥有益作用的前提是菌体稳定性与活性。并非所有肠道微环境都适宜益生菌定植存活。益生菌分泌产生的纳米囊泡，为酒精相关性肝病治疗提供了极具前景的新方向。已有研究证实，后生元纳米囊泡可维持肠道菌群稳态，并具备多种健康调控功能：增强肠道上皮屏障、调控脑部健康与机体代谢、调节局部及全身免疫应答。

近年研究发现，鼠李糖乳杆菌GG分泌的类外泌体纳米囊泡，可通过调节肠道菌群组成、降低肠道黏膜通透性，发挥抗酒精性肝损伤的保护作用。但后生元纳米囊泡在酒精相关性肝病中发挥保护作用的生物学活性及深层分子机制，目前尚未完全阐明。

图形摘要（摘自nature communications）

本研究以酒精相关性肝病模型小鼠为研究对象，探究细菌源纳米囊泡在ALD进展中的作用，并验证Vsig4是否参与该调控过程。研究结果表明：两歧双歧杆菌源纳米囊泡（BNPs）可通过上调肝脏Vsig4的表达，增强肝脏巨噬细胞对肠道微生物源纳米囊泡（GNPs）的清除能力；同时降低因肠道微生物源纳米囊泡中细菌DNA蓄积引发的肝脏免疫炎症反应。

此外，两歧双歧杆菌源纳米囊泡还可重塑肠道菌群结构，减少细菌源纳米囊泡的生成，并修复肠道屏障功能，限制其向循环系统易位。本研究证实，Vsig4在介导两歧双歧杆菌源纳米囊泡抵御酒精性肝损伤的保护效应中起到核心调控作用。