脓毒症，尤其是进展到脓毒性休克阶段，至今仍是重症监护室中最棘手的死亡原因之一。即便抗生素、血管活性药物和器官支持技术不断进步，脓毒性休克患者的死亡率仍高达25%至50%，幸存者也常留下长期的功能障碍。临床上，糖皮质激素常被用来压制过度活跃的炎症反应，但它同时会诱发高血糖、感染风险增加和代谢紊乱，医生往往陷入两难。

近期，发表在Sig Transduct Target Ther上的一项研究为这一困境提供了新的突破口：一个名为酰基辅酶A结合蛋白（ACBP，也称地西泮结合抑制剂DBI）的分子，不仅是脓毒症不良预后的标志物，更是推动病情恶化的关键推手。中和它，不仅能单独改善预后，还能让糖皮质激素的治疗效果更上一层楼。

临床证据：ACBP越高，病情越重

研究团队首先在两个独立临床队列中验证了ACBP与脓毒症的关系。在43人的发现队列中，脓毒性休克患者的血浆ACBP浓度显著高于非感染的ICU术后患者，而死亡患者的水平又高于幸存者。ACBP水平与乳酸、肝酶升高、肾功能下降和心肌肌钙蛋白I等指标正相关，其预测患者生存的能力与常用的SAPS II评分不相上下。在更大的424人验证队列里，结果一致：脓毒症和脓毒性休克患者的ACBP水平明显高于健康人或非感染性全身炎症反应综合征患者，死亡者高于幸存者。ACBP的预测价值优于传统的C反应蛋白和降钙素原，与APACHE II和SOFA评分相当。按中位水平分组后，高ACBP组的生存率显著更低。

图1 临床队列中ACBP/DBI水平与脓毒症预后的关联

动物实验：中和ACBP，三大模型均见保护效果

研究者在小鼠身上建立了三种不同的脓毒症模型：内毒素注射、大肠杆菌感染以及盲肠结扎穿刺诱导的多微生物腹膜炎。在这三种模型中，ACBP水平均迅速上升。提前给予抗ACBP的中和抗体，能显著降低内毒素攻击后的死亡率，抑制体温骤降，减少血浆中的白细胞介素1β，并改善心脏的射血分数和心率。相反，如果额外补充重组ACBP蛋白，则会加剧内毒素的致死效应。

在大肠杆菌感染模型中，中和抗体同样提高了小鼠的存活率，并大幅降低了血液、腹腔液、脾脏和肾脏中的活菌数量。这种促细菌清除的作用依赖于巨噬细胞和中性粒细胞：分别清除这两类细胞后，抗体的保护效果便消失了。体外实验进一步发现，中和抗体能增强骨髓来源中性粒细胞吞噬和杀灭大肠杆菌的能力，也能增强替代活化型巨噬细胞的杀菌功能，但对经典活化型巨噬细胞无此作用。此外，携带GABAA受体突变的小鼠巨噬细胞本身就表现出更强的杀菌活性，提示ACBP正是通过该受体来抑制免疫细胞的抗菌能力。

图2 ACBP/DBI中和抗体增强大肠杆菌感染模型中的细菌清除

协同激素：1+1>2的疗效

研究最引人注目的发现来自与糖皮质激素的联合治疗。在内毒素模型中，单用地塞米松的效果优于单用中和抗体，但两者联合让90%的小鼠存活下来，显著优于任何一种单药。联合治疗对白细胞介素6和趋化因子Cxcl9等关键炎症因子的抑制也最为彻底。

在更接近临床的盲肠结扎穿刺模型中，联合治疗虽然未能进一步拉高生存率，但它独有地恢复了小鼠的正常体温，改善了活动评分和脓毒症综合评分。脾脏的转录组分析显示，联合治疗逆转脓毒症相关基因异常表达的范围最广，无论是上调还是下调的基因，联合组的恢复效果都最接近假手术组。重要的是，地塞米松的抗炎作用在ACBP中和背景下丝毫没有受损。

多器官代谢组学分析覆盖了心脏、肾脏、肝脏、脾脏和血浆。结果显示，大部分脓毒症引起的代谢紊乱（如氧化应激标志物尿囊素、多胺分解产物等）可被单药或联合治疗共同纠正，但部分代谢物（如阿拉伯糖）只有联合治疗才能恢复。心脏超声评估也证实，联合治疗在每搏输出量和心输出量的恢复上优于任何单药；肾脏的组织学损伤和功能指标同样提示联合治疗具有最佳的综合改善效果。

图3 中和抗体与地塞米松联合治疗的协同效应

结语

从临床关联到机制验证，再到联合治疗的增效探索，这项研究系统地将ACBP从单纯的预后标志物推进到了可干预的治疗靶点。中和ACBP不仅能增强机体自身清除细菌的能力、抑制过度的炎症反应，还能与糖皮质激素形成默契配合，在保留激素抗炎优势的同时，进一步恢复体温、改善心肾功能、重塑免疫与代谢稳态。对于长期缺乏突破性疗法的脓毒症领域，这一策略无疑带来了新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lambertucci, F., Motiño, O., Nogueira-Recalde, U.et al.Acyl-CoA-binding protein (ACBP): a poor-prognosis biomarker in sepsis and a target for disease mitigation.Sig Transduct Target Ther11, 119 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02670-z