酪酸梭菌CGMCC0313-1在治疗早产儿喂养不耐受中的临床应用及产业化概述

蔡凯乾¹李文婷²

1 安康市中心医院

2 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心

摘要：早产儿喂养不耐受（FI）是影响早产儿健康的常见胃肠道疾病，目前针对喂养不耐受的治疗方法有限，且存在一定局限性。酪酸梭菌CGMCC0313-1作为一种重要的肠道益生菌，因其能够产生酪酸等短链脂肪酸，对增强肠道屏障功能、维持肠道微生态平衡、调节免疫反应和促进肠道成熟具有积极作用。本文阐述了酪酸梭菌CGMCC0313-1在治疗早产儿喂养不耐受中的临床应用和作用机制及产业化现状，以期为临床实践和未来研究提供参考。

关键词：酪酸梭菌CGMCC0313-1；喂养不耐受；临床应用；产业化

早产儿由于胃肠道发育不成熟，消化吸收功能欠佳，常出现喂养不耐受的症状^[1][2]，不仅影响早产儿的生长发育，还可能增加坏死性小肠结肠炎的风险，延长住院时间，给家庭和社会带来沉重负担^[1][3]。传统的喂养不耐受治疗策略主要包括调整喂养方式、减少喂养量、使用促胃肠动力药物等，但效果并不总是理想，且可能存在副作用^[4]。近年来，肠道菌群在早产儿健康和疾病防治中的作用日益受到关注^[5][6]，研究表明早产儿的肠道菌群构成与足月儿存在显著差异，且菌群失调与多种新生儿胃肠道疾病密切相关^[5][7][8]。酪酸梭菌是一种厌氧革兰氏阳性芽孢杆菌，能够产生酪酸等短链脂肪酸，酪酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，有助于调节肠道菌群平衡、维持肠道黏膜完整性、促进肠道修复和调节免疫^[10][11]。鉴于其独特的生理特性，酪酸梭菌CGMCC0313-1在治疗早产儿喂养不耐受中的应用价值值得深入探讨。

1 早产儿喂养不耐受概述

早产儿喂养不耐受（Feeding Intolerance, FI）是指在接受肠内喂养过程中出现胃肠道症状，如胃潴留、腹胀、呕吐、排便异常等^[12]，在早产儿中的发生率较高，在胎龄越小、出生体重越低的早产儿中更为普遍^[1][2]，极低出生体重儿的发病率甚至可以高达75%^[13]。

喂养不耐受的发病与早产儿胃肠道不成熟、肠道菌群失调、免疫系统不完善密切相关。早产儿胃肠道结构和功能不完善，对食物的消化吸收能力不足^[1][2]；而且，早产儿肠道菌群建立过程会受到剖宫产、抗生素使用、喂养方式等多种因素影响，导致肠道菌群多样性降低，有益菌减少，有害菌增多，导致菌群失调^[1][5][7]，进而影响肠道屏障功能，引发喂养不耐受^[7][8]；另外，早产儿的免疫系统发育不成熟，肠道黏膜免疫功能低下，对病原体的抵抗力较弱，对食物抗原的耐受性也较差，易发生过敏反应或炎症，加剧喂养不耐受^[1][15]。

图 1菌群失衡/屏障受损

目前，早产儿喂养不耐受的治疗措施主要包括调整喂养策略^[4]、使用促胃肠动力药物^[4]、母乳喂养^[16][17]等，尽管在一定程度上能缓解症状但仍存在局限性，如调整喂养策略可能延长达到全肠道喂养的时间进而影响患儿的营养摄入和生长速度^[15]，促胃肠动力药物可能引起心脏毒性及其他不良反应等^[4]。因此，寻找新的治疗策略至关重要。

2 酪酸梭菌CGMCC0313-1在治疗早产儿喂养不耐受中的临床应用

当前多项临床研究结果普遍显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1制剂在治疗早产儿喂养不耐受中有显著疗效。其中，酪酸梭菌活菌散可降低早产儿喂养不耐受的发生率和缩短其达到全肠道喂养时间，已被写入《益生菌儿科临床应用循证指南（2023）》，推荐等级为A^[18]。

酪酸梭菌CGMCC0313-1能降低喂养不耐受发生率。一项研究将54例早产儿分为研究组和对照组，其中对照组给予常规治疗，研究组在常规治疗的基础上，在出生后6h内预防性给予酪酸梭菌CGMCC0313-1制剂，结果显示研究组的喂养不耐受发生率显著低于对照组（19.2%vs46.4%，P<0.05）^[19]。另一项刘丽丽等人的研究也得出相似结论，酪酸梭菌组的喂养不耐受发生率低于对照组^[20]。

酪酸梭菌CGMCC0313-1能够显著缩短早产儿达到全肠道喂养的时间。一项临床研究显示，相比于对照组，酪酸梭菌CGMCC0313-1组达到全肠道喂养的时间（11.27±2.94）显著短于对照组（15.36±3.78）^[20]。另一项研究发现，酪酸梭菌活菌散联合非营养性吸吮能显著缩短开奶时间、呕吐腹胀消失时间、全肠道营养时间以及恢复出生体重时间^[21]。

此外，使用酪酸梭菌CGMCC0313-1制剂治疗早产儿喂养不耐受还有减少并发症、安全性好的特点。朱建央等人的研究发现，使用酪酸梭菌CGMCC0313-1制剂治疗早产儿喂养不耐受，能降低便秘、病理性黄疸、低血糖等并发症，总并发症发生率显著低于对照组（13.64%vs31.82%，P<0.05）^[21]，且具有良好的安全性^[19,21]，值得临床推广应用。

3 酪酸梭菌CGMCC0313-1治疗早产儿喂养不耐受中的作用机理

酪酸梭菌CGMCC0313-1通过增强早产儿肠道屏障功能、调节肠道微生态平衡、增强免疫反应、促进早产儿肠道成熟和修复等途径在治疗早产儿喂养不耐受中发挥作用。

3.1 增强肠道屏障功能

早产儿肠道屏障功能不成熟，通透性高。酪酸梭菌代谢产生的酪酸是肠上皮细胞主要的能量来源，对维持肠道屏障功能的完整性至关重要^[6][14]。酪酸能够促进紧密连接蛋白（如Claudin-1、Occludin和ZO-1）的表达，从而减少肠道通透性^[12]，增强肠道屏障功能，这对于防治早产儿喂养不耐受及预防坏死性小肠结肠炎和其他感染性并发症具有重要意义^[3]。

3.2 调节肠道微生态平衡

酪酸梭菌能够竞争性抑制有害菌的生长，并通过产酸、产细菌素等方式改变肠道微环境，使其不利于致病菌的繁殖^[12]，同时能促进有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，从而改善肠道菌群失调，恢复肠道微生态平衡^[9][12]。

图 2增强肠道屏障功能，调节肠道微生态平衡

3.3 调节免疫反应

酪酸梭菌及其代谢产物可以增强早产儿肠道局部和全身的免疫反应^[12]。酪酸能促进调节性T细胞（Treg）的分化和功能，维持免疫耐受^[22]。酪酸通过抑制NF-κB信号通路，能减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-8）的产生，同时促进抗炎细胞因子（如IL-10）的分泌，减轻肠道炎症反应^[12]，对早产儿喂养不耐受的治疗有积极作用。

3.4 促进肠道成熟和修复

酪酸梭菌产生的酪酸能够刺激肠上皮细胞的发育和分化，促进肠道黏膜的修复和再生。酪酸有助于加速肠绒毛的生长和发育，增加肠黏膜的表面积，从而改善营养物质的消化和吸收功能^[12]，这对于克服喂养不耐受，促进早产儿的生长发育至关重要。

4 酪酸梭菌CGMCC0313-1的产业化概述

酪酸梭菌CGMCC0313-1系青岛东海药业有限公司自主选育并拥有完全自主知识产权的药用酪酸菌株，获国家药品监督管理局批准应用于微生态药品的开发^[23]。经检索，当前欧美等国尚无产丁酸菌、丁酸盐、丁酸的药字号产品上市，相关研究大都停留在实验室和临床研究阶段，而青岛东海药业有限公司在国家863计划的支持下，早在2005年就已完成酪酸梭菌CGMCC0313-1的产业化，技术水平领先欧美。

在产业化过程中，青岛东海药业掌握了特定功能菌种的定向分离筛选技术、严格厌氧菌高产芽孢发酵技术、严格厌氧微生态药品三层微囊化关键技术^[24]，有效解决了厌氧菌产芽孢率低、微生态制剂需要2～8℃低温冷链储运等的行业共性难题，使所生产的益生菌药品均能室温储运，确保了药品质量和临床疗效。基于酪酸梭菌CGMCC0313-1研发生产的宝乐安酪酸梭菌活菌散（国药准字S20040084）^[25]，获得中美双发明专利授权^[26,27]及乙类非处方药（绿标OTC）认证^[28]，在治疗因肠道菌群紊乱引起的临床常见胃肠道疾病的中有显著疗效，既往临床研究中未见不良反应^[28]，安全性好。

5 总结

早产儿喂养不耐受复杂病理生理机制涉及胃肠道不成熟、肠道菌群失调和免疫功能不完善等多个方面，酪酸梭菌CGMCC0313-1能够增强肠道屏障功能、调节肠道微生态平衡、调节免疫反应和促进肠道成熟，既往研究已经证实其在治疗早产儿喂养不耐受中有明确临床价值。

与此同时，现有研究表明产丁酸菌在维持肠道稳态方面发挥重要作用，酪酸梭菌被认为是肠道基石菌^[29，30]，酪酸梭菌匮乏与多种疾病密切相关。基石菌-酪酸梭菌CGMCC0313-1具备高产丁酸、修复肠道屏障、调节免疫等核心作用，未来应用前景广阔，除常见消化道疾病外，在过敏性疾病^[31]、自闭症谱系障碍早期干预^[32]、肠癌辅助治疗^[33][34]等领域也展现出巨大潜力。酪酸梭菌CGMCC0313-1兼具成熟的应用基础与可靠的安全性，为后续相关研究及临床转化提供了重要支撑。

参考文献

[1]Sowden, M., van Niekerk, E., Bulabula, A. N. H., & van Weissenbruch, M. M. (2023). A Narrative Review of the Tale of the Dysbiotic Microbiome in the Preterm Neonate. Dietetics, 2(4), 308–320. https://doi.org/10.3390/dietetics2040022

[2]Li, X., Xing, M., Zhang, Y., & Yang, M. (2023). Therapeutic effect of Lactobacillus reuteri DSM 17938 on feeding intolerance in preterm infants. Archives of Medical Science. https://doi.org/10.5114/aoms/159991

[3]Yao, J., Zheng, B., Zhang, J., Xu, F., & Zhuang, J. (2026). The role of bovine colostrum in feeding intolerance in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Frontiers in Nutrition, 12. https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1668500

[4]Ran, Q., Bie, W., & Lin, Y. (2017). Effect of nursing intervention on feeding intolerance in preterm infants:a systematic review. In Chinese Evidence-based Nursing.

[5]Devarajalu, P., Kumar, J., Dutta, S., Attri, S. V., & Kabeerdoss, J. (2024). Gut microbiota of preterm infants in the neonatal intensive care unit: a study from a tertiary care center in northern India. Frontiers in Microbiology, 15. https://doi.org/10.3389/fmicb.2024.1329926

[6]Xenopoulou, E., Kontele, I., Sergentanis, T. N., Grammatikopoulou, M. G., Tzoutzou, M., Kotrokois, K., Tsitsika, A. Κ., & Vassilakou, T. (2024). Biotics and Children’s and Adolescents’ Health: A Narrative Review. Children, 11(3), 329. https://doi.org/10.3390/children11030329

[7]Yuan, Z., Yan, J., Wen, H., Deng, X., Li, X., & Su, S. (2019). Feeding intolerance alters the gut microbiota of preterm infants. PLOS ONE, 14(1), e0210609. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210609

[8]Calvo, L. N., Greenberg, R. G., & Gray, K. D. (2024). Safety and Effectiveness of Probiotics in Preterm Infants with Necrotizing Enterocolitis. NeoReviews, 25(4), e193–e206. https://doi.org/10.1542/neo.25-3-e193

[9]Razak, A., Patel, R. M., & Gautham, K. S. (2021). Use of Probiotics to Prevent Necrotizing Enterocolitis. JAMA Pediatrics, 175(8), 773. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.1077

[10]Tang, X. (2024). Probiotic Roles of Clostridium butyricum in Piglets: Considering Aspects of Intestinal Barrier Function. Animals, 14(7), 1069. https://doi.org/10.3390/ani14071069

[11]Fiocchi, A., Knol, J., Koletzko, S., O’Mahony, L., Papadopoulos, N. G., Salminen, S., Szajewska, H., & Nowak-Węgrzyn, A. (2021). Early-Life Respiratory Infections in Infants with Cow’s Milk Allergy: An Expert Opinion on the Available Evidence and Recommendations for Future Research. Nutrients, 13(11), 3795. https://doi.org/10.3390/nu13113795

[12]Jonathan Medernach, & Middleton, J. P. (2022). Malabsorption Syndromes and Food Intolerance. Clinics in Perinatology, 49(2), 537–555. https://doi.org/10.1016/j.clp.2022.02.015

[13]Hsu, Y.-C., Lin, M.-C., Ardanareswari, K., Lowisia, W., Lin, Y.-H., Chen, Y.-J., Hsu, C.-K., & Chung, Y.-C. (2024). The Association between Delayed Gut Microbiota Maturity in Pre-Term Infants and the Feeding Intolerance—A Pilot Study. Biomedicines, 12(3), 539.

[14]Fiocchi, A., Knol, J., Koletzko, S., O’Mahony, L., Papadopoulos, N. G., Salminen, S., Szajewska, H., & Nowak-Węgrzyn, A. (2021). Early-Life Respiratory Infections in Infants with Cow’s Milk Allergy: An Expert Opinion on the Available Evidence and Recommendations for Future Research. Nutrients, 13(11), 3795. https://doi.org/10.3390/nu13113795

[15]Yavanoglu Atay, F., Bozkurt, O., Sahin, S., Bidev, D., Sari, F. N., & Uras, N. (2023). A Comparison of Slow Infusion Intermittent Feeding versus Gravity Feeding in Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial. Children, 10(8), 1389. https://doi.org/10.3390/children10081389

[16]Riddle, S., & Karpen, H. (2023). Special Populations—Surgical Infants. Clinics in Perinatology, 50(3), 715–728. https://doi.org/10.1016/j.clp.2023.04.008

[17]McAllister, J., Wexelblatt, S., & Ward, L. (2023). Controversies and Conundrums in Newborn Feeding. Clinics in Perinatology, 50(3), 729–742. https://doi.org/10.1016
/j.clp.2023.04.003

[18]陈洁,程茜,华子瑜,等.益生菌儿科临床应用循证指南（2023）[J].中国实用儿科杂志,2024,39(01):1-15+20.DOI:10.19538/j.ek2024010601.

[19]朱绪亮,杨嘉琛,张俊,等.酪酸梭菌对早产儿喂养不耐受的疗效分析[J].现代医学,2013,41(07):445-447.

[20]刘丽丽,李晶,谢丹,等.酪酸梭菌活菌散在防治早产儿喂养不耐受方面的应用[J].中国微生态学杂志,2011,23(04):342-343.DOI:10.13381/j.cnki.cjm.2011.04.028.

[21]朱建央.酪酸梭菌活菌散与非营养性吸吮联合治疗早产儿喂养不耐受观察[J].药物流行病学杂志,2015,24(10):585-587.DOI:10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2015.
10.006.

[22]Alsharairi, N. A. (2023). Therapeutic Potential of Gut Microbiota and Its Metabolite Short-Chain Fatty Acids in Neonatal Necrotizing Enterocolitis. Life, 13(2), 561. https://doi.org/10.3390/life13020561

[23]http://www.cgfh.com.cn/biopharmaceutical/74084.jhtml

[24]http://paper.ce.cn/jjrb/html/2018-10/26/content_375390.htm

[25]nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html">https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html

[26]青岛东海药业有限公司,北京普尔康医药高科技有限公司.酪酸梭菌防治便臭毒素引起的相关症状和疾病的用途:200610086642.3[P].2010-12-01.

[27]Cui Y .Composition and method for reducing feces toxins and treating digestive disorders:US20070707607[P].2010-08-31.

[28]青岛东海药业有限公司.宝乐安（酪酸梭菌活菌散）说明书：[EB/OL]（20250430）

[29]Wu G, Xu T, Zhao N, Lam YY, Ding X, Wei D, Fan J, Shi Y, Li X, Li M, Ji S, Wang X, Fu H, Zhang F, Shi Y, Zhang C, Peng Y, Zhao L. A core microbiome signature as an indicator of health. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6550-6565.e11. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.019.

[30]Snodgrass, J. L., & Velayudhan, B. T. (2026). Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut–Brain and Host Health. International Journal of Molecular Sciences, 27(3), 1289. https://doi.org/10.3390/ijms27031289

[31]YANG X, ZHAO Q, WANG X, et al. Investigation of Clostridium butyricum on atopic dermatitis based on gut microbiota and TLR4/MyD88/ NF-κB signaling pathway[J]. Technology and Health Care, 2025, 33(3): 1532-1547.

[32]LIU S, XI H, XUE X, et al. Clostridium butyricum regulates intestinal barrier function via trek1 to improve behavioral abnormalities in mice with autism spectrum disorder[J]. Cell & Bioscience,2024,14(1).http://dx.doi.org/10.1186/s13578-024-
01278-6.DOI:10.1186/s13578-024-01278-6.

[33]Hui X ,Haidan L ,Jiayu Z , et al.Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer.[J].Gut microbes,2023,15(1):2186114-2186114.
DOI:10.1080/19490976.2023.2186114.

[34]Xie M ,Yuan K ,Zhang Y , et al.Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression.[J].Cancercell,2025,43(10):1885-1901.e10.DOI:10.1016/J.CCELL.2025.07.012.